Farmatseutiline ekvivalentsus

Ravimid on farmatseutiliselt samaväärsed, kui need sisaldavad samu toimeaineid samas koguses ja ravimvormis, vastavad samade või sarnaste standardite nõuetele ning on toimeainete toime või kontsentratsiooni poolest identsed. Sageli, vaatamata samale toimeaine sisaldusele, erineb geneeriline ravim originaalist abiainete koostiselt.

Algse ravimi Vigamoxi ja geneerilise Moxicini koostis 5 ml lahuse osas

• Vigamox (28)
• Moksitsiin (29)

Toimeaine oksüfloksatsiinvesinikkloriid 0,02725 g moksifloksatsiinvesinikkloriid 0,02725 g

säilitusaine bensalkooniumkloriid

Teised abiained naatriumkloriid naatriumkloriid

boorhape

vesinikkloriidhape ja/või naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks)

süstevesi

Üldine moksifloksatsiinvesinikkloriid sisaldab säilitusainet, originaalravim Vigamox ei sisalda säilitusainet.

Bioekvivalentsus

Kaks ravimit loetakse bioekvivalentseks, kui need on farmatseutiliselt samaväärsed, neil on sama biosaadavus ja sama annuse manustamisel on need sarnased, et tagada piisav tõhusus ja ohutus. Biosaadavus viitab ravimi toimeaine või toimeaine imendumise kiirusele ja proportsioonile, mis hakkab toimima manustamishetkel.

Sisuliselt on bioekvivalentsus samades annustes originaal- ja geneerilise ravimi imendumise kiiruse ja astme samaväärsus kehavedelike ja kudede kontsentratsiooni osas. Võrdleva bioekvivalentsusuuringu tulemuste usaldusväärsus sõltub suuresti vastavusest (GMP – hea kliiniline tava) ja peaks olema sõltumatu, mitmekeskuseline, randomiseeritud, kontrollitud, pikaajaline.

Kui geneeriline ravim on heaks kiidetud kasutamiseks teistes riikides, registreeritakse see Vene Föderatsioonis lihtsustatud skeemi järgi (ilma bioekvivalentsust määramata). Seega usaldame välismaiste geneeriliste ravimite registreerimisel Venemaa Föderatsioonis suures osas ravimifirmade esitatud toimikuid. Selline "usklikkus" on mõnel juhul patsientidele kulukas, sest. geneerilised ravimid ei pruugi oma farmakokineetiliste omaduste poolest vastata originaalravimile. Generiliste ravimite bioekvivalentsuse kontrollkontrolli näitel algse klaritromütsiiniga, C.N. Nightingale jt võrdlesid USP standardeid kasutades originaalset 40-koopialist klaritromütsiini bioekvivalentsust. Uuring näitas, et 70% geneerilistest ravimitest lahustuvad palju aeglasemalt kui originaalravimid, mis on nende imendumise seisukohalt kriitilise tähtsusega. 80% geneerilistest ravimitest erinevad originaalist toimeaine koguse poolest toote ühes ühikus. Toimeainega mitteseotud lisandite hulk enamikus proovides on suurem kui originaalis. "Parimates" üldnimetustes oli neid 2%, "halvimas" - 32%. Kõrvaltoimete raskusaste määras lisandite olemasolu.

Silmaarstid seisavad silmitsi sarnase olukorraga. Congdon N.G. jt (2001) tegid randomiseeritud topeltpimeuuringu tulemuste põhjal kindlaks sidekesta ja sarvkesta ärrituse juhtude ülekaalu seoses geneerilise MSPVA - diklofenaki lokaalse kasutamisega võrreldes patsientidega, kes said kaubamärgiga ravimit. .

1. Meditsiiniliste ravimite asendatavus määratakse valitsuse kehtestatud korras Venemaa Föderatsioon, mis põhineb järgmistel parameetritel:

1) farmatseutiliste ainete kvalitatiivsete ja kvantitatiivsete omaduste samaväärsus (biosarnaste (biosarnaste) ravimite (biosimilaride) puhul - võrreldavus) (sama toimeaine erinevate soolade, estrite, komplekside, isomeeride, kristallvormide ja muude derivaatide kasutamine ei ole ravimite asendatavuse takistus, kui ravimi bioekvivalentsuse uuringu käigus või kui seda uuringut ei ole võimalik läbi viia ravimi terapeutilise samaväärsuse uuringu ajal, puuduvad kliiniliselt olulised erinevused farmakokineetikas ja või) meditsiiniliseks kasutamiseks mõeldud ravimi ohutus ja efektiivsus on tõendatud);

2) samaväärsus annustamisvorm(Ekvivalentsete ravimvormide all mõistetakse erinevaid ravimvorme, millel on sama manustamisviis ja -meetod, võrreldavad farmakokineetilised omadused ja farmakoloogiline toime ning ka soovitud kliinilise efekti saavutamise tagamine. Annustamisvormide erinevused ei ole takistuseks nende asendatavusele, kui ravimi bioekvivalentsuse uuringu käigus või kui seda uuringut ei ole võimalik läbi viia ravimi terapeutilise samaväärsuse uuringu ajal, ei ole kliiniliselt olulisi erinevusi. meditsiiniliseks kasutamiseks mõeldud ravimi farmakokineetika ja (või) ohutus ja efektiivsus);

3) meditsiiniliseks kasutamiseks mõeldud ravimi abiainete koostise samaväärsus või võrreldavus (erinevused meditsiiniliseks kasutamiseks mõeldud ravimi abiainete koostises ei ole takistuseks nende asendatavusele, kui ravimi bioekvivalentsusuuringu käigus meditsiiniliseks kasutamiseks või kui seda uuringut ei ole võimalik läbi viia meditsiiniliseks kasutamiseks mõeldud ravimi terapeutilise samaväärsuse uuringu ajal, on kliiniliselt oluliste erinevuste puudumine meditsiiniliseks kasutamiseks mõeldud ravimi farmakokineetikas ja (või) ohutuses ja efektiivsuses. tõestatud. kõrvaltoimed teatud patsientide rühmades või nende esinemissageduse suurenemine);

4) manustamis- ja kasutusviisi andmed;

5) kliiniliselt oluliste erinevuste puudumine ravimi bioekvivalentsuse uuringu käigus või kui seda uuringut ei ole võimalik läbi viia, siis kliiniliselt oluliste erinevuste puudumine ravimi ohutuses ja efektiivsuses terapeutilise samaväärsuse uuringu ajal. . See parameeter ei kehti selle föderaalseaduse artikli 18 10. osas nimetatud geneeriliste ravimite kohta. Seoses bioloogiliselt sarnaste (biosimilaridega) ravimitega (biosimilaridega) andmed kliiniliselt oluliste erinevuste puudumise kohta ravimi ohutuses, efektiivsuses ja immunogeensuses, mis põhinevad uuringu tulemustel. kliinilised uuringud on antud käesolevas osas ettenähtud viisil;

6) ravimi tootja vastavus hea tootmistava nõuetele.

2. Meditsiiniliseks kasutamiseks mõeldud registreeritud ravimite parameetrite võrdlust viib läbi ekspertiisiasutuse ekspertide komisjon selliste ravimite riikliku registreerimise käigus läbivaatuse käigus. Selle võrdluse tulemusel tehtud ekspertide järeldused meditsiiniliste ravimite asendatavuse või mitteasendatavuse kohta koostatakse eksperdiarvamuse lisana volitatud föderaalse täitevorgani poolt heaks kiidetud kujul.

3. Käesoleva artikli sätteid ei kohaldata võrdlusravimite, taimsete ravimite, homöopaatiliste ravimite ja ravimite suhtes, mis on Vene Föderatsioonis meditsiiniliseks kasutamiseks heaks kiidetud rohkem kui kakskümmend aastat ja mille kohta ei ole võimalik läbi viia kontrollimist. bioekvivalentsuse uuring.

Vahetatavuse probleem ravimid (LS) arutatakse praegu üsna aktiivselt erinevatel tasanditel nii meil kui ka välismaal. Sellel on nii puhtalt terapeutiline kui ka üsna asjakohane majanduslik taust. Tuleb märkida, et meie riigis ei ole endiselt selget definitsiooni vahetatavate ravimite kohta. Selle kontseptsiooni tõlgendamine sõltub suuresti erinevate spetsialistide arvamustest ja nende kogemustest uimastite kasutamisel. Täiesti erinev suhtumine sellesse terminisse võib tekkida puhtterapeutiliste probleemide ja valitsuslepingute alusel ravimite ostmisega seotud probleemide lahendamisel.

Siiski keskendume mõnele asendatavuse probleemi spetsiifilisele aspektile. Terapeutilises plaanis on ilmne, et kaks erinevat (st kahte erinevat toimeainet sisaldavat) samasse farmakoloogilise rühma kuuluvat ravimit võivad üksteist asendada, eeldusel, et neil on näiteks sama toimemehhanism (nt. samade retseptorite blokeerimine) ning vajadusel kohandatakse annuseid ja manustamissagedust. Ja selles mõttes on need kaks arsti jaoks mõeldud ravimit omavahel asendatavad: nüüd pole üht müügil ja ta kirjutab välja teise. See on nn terapeutiline asendus, kuid see ei ole identne asendatavuse mõistega. Praegu tähistab see termin originaalravimi asendamist geneerilise ravimiga või ühe geneerilise ravimi asendamist teise sama toimeainega ravimiga. Vähemalt selles on juba teatud kokkulepe olemas. Kuid milliseid originaalravimeid ja geneerilisi ravimeid tuleks pidada asendatavateks ja millised probleemid takistavad selle probleemi lahendamist, arutame selles artiklis.

Reprodutseeritud ravimite (geneeriliste ravimite) samaväärsuse probleem on üsna terav tänu suur hulk turul olevad ravimid erinevatelt tootjatelt. See teema on aktuaalne kogu maailmas, kuid meie riigis on see viimase kahe aastakümne jooksul omandanud erilise tähtsuse, kuna me ei olnud valmis tohutuks uimastivooguks. Meie reguleeriv süsteem, teaduslik alus ja kõik kontseptsioonid on kohandatud turu jaoks, mis kannatab ravimite puuduse käes. Nüüd on olukord kardinaalselt muutunud. Venemaa ravimiturg on küllastunud suure hulga ravimitega. Osadele toimeainetele (paratsetamool, atsetüülsalitsüülhape, naatriumdiklofenak, metamisoolnaatrium, enalapriilmaleaat, tsiprofloksatsiinvesinikkloriid jt) registreeriti 10 aastat tagasi mitusada erinevate tootjate ravimit (arvestades erinevaid ravimvorme ja annuseid). Nüüd on vastavate ravimite hulk veidi vähenenud, kuid see ei eemalda kuidagi geneeriliste ravimite probleemi.

Mis on küsimus? Lõppude lõpuks peaks kaupade liig kaasa aitama konkurentsile, võitlusele kliendi pärast, parandades toodete kvaliteeti ja vähendades nende maksumust. Ja just sellest kohast püüame edaspidi selles artiklis vältida sõna "toode", kuna räägime narkootikumidest, s.t. ainulaadsete omadustega toodete kohta, mille esmaseks kriteeriumiks on kvaliteet, tõhusus ja ohutus. Kõik muu on tagajärg – nii ravimite hind kui ka tervis, millest me kaasaegsetele nõuetele mittevastavaid ravimeid kasutades riskime kaotada.

Nõuded ravimitele

Alustades arutelu ravimite vahetatavuse hindamise lähenemisviiside üle, tasub tsiteerida väljavõtet Rahvusvahelise Farmaatsiaföderatsioonide Föderatsiooni (FIP, www.fip.org) ja Rahvusvahelise Farmaatsiatootjate ja Assotsiatsioonide Föderatsiooni (IFPMA) ühisavaldusest. www.ifpma.org), mis võeti vastu 1999. aastal, milles öeldakse eelkõige, et originaalravimi asendamine geneerilise ravimiga „tuleks läbi viia ainult siis, kui on järgitud tunnustatud rahvusvahelisi standardeid, sealhulgas bioekvivalentsust, et tagada kõigi turul olevate ravimite kvaliteet.

Samas dokumendis öeldakse: „Kõik valitsused peaksid astuma samme, et tagada kõigi oma riigis saadaolevate ravimite kvaliteet, ohutus ja tõhusus kooskõlas tunnustatud rahvusvaheliste standarditega. See kehtib nii originaal- kui geneeriliste ravimite, era- ja avaliku sektori ning imporditud ja kohapeal toodetud toodete kohta.

Seega on igale ravimile kolm nõuet: tõhusus, ohutus ja kvaliteet. Selline lähenemine ravimite hindamisele on praegu aktsepteeritud kõikjal maailmas, sh. ja meie riigis.

Kategooriad "tõhusus" ja "ohutus" viitavad biomeditsiinilistele probleemidele, samas kui "kvaliteet" on puhtalt farmaatsia probleem ja peegeldab ravimite vastavust regulatiivse dokumentatsiooni nõuetele autentsuse (st pakendi sisu identiteedi) osas. ), puhtus (lisandite sisalduse järgi) ja toimeaine (või kombineeritud preparaadi puhul ainete) kvantitatiivne sisaldus. Hea tootmistava (GMP) reeglid on lahutamatult seotud ravimite kvaliteedi tagamise ja kontrolliga.

Originaal- ja reprodutseeritud ravimid. Põhiterminid

Narkootikumide asendatavuse küsimuste arutamisel on vaja määratleda peamised mõisted. Föderaalseadus nr 61-FZ "Ravimite ringluse kohta" annab järgmise määratluse: originaalravim on ravim, mis sisaldab esmakordselt saadud ravimainet või uut ravimainete kombinatsiooni, mille tõhusus ja ohutus on seda kinnitavad ravimite prekliiniliste uuringute ja ravimite kliiniliste uuringute tulemused. Väliskirjandusest leiab vastavad mõisted "uuendustoode", "brändtoode". WHO dokumentides on "uuenduslik farmaatsiatoode" toode, mis on esmakordselt heaks kiidetud kasutamiseks selle kvaliteedi, ohutuse ja tõhususe dokumentatsiooni alusel.
Originaalravimi välja töötanud organisatsioon saab sellele pikaajalise patendikaitse (kuni 20 aastat või kauem), mis võimaldab kompenseerida. kõrged kulud tööriista arendamiseks ja turuleviimiseks, samuti lisatulu saamiseks. Originaalravimitel on patendikaitse ajal kõrge hind ja pärast selle lõppemist geneeriliste ravimitega võrreldes kõrgem hind.

See asjaolu põhjustab pidevat kriitikat. Väidetakse, et juhtivate tootjate deklareeritud kulud uue ravimi (st uue molekuli) väljatöötamiseks on selgelt ülehinnatud, nagu ka originaaltoodete maksumus pärast patendi kehtivusaja lõppemist.

Kuid ärge unustage, et esiteks on kaasaegsetel ravimitel peenemad, sihipärasemad ja selektiivsemad toimemehhanismid kui näiteks samadel ravimitel. farmakoloogilised rühmad kuid arenes välja mitu aastakümmet tagasi. Seetõttu muutub isegi tänapäevase toimeainete sõeluuringuga, mis mõnel juhul võib oluliselt vähendada uue aktiivse molekuli otsimise aega, otsinguperiood, mis korrutatakse kasutatud kaasaegsete kõrgtehnoloogiate maksumusega, märkimisväärseteks rahalisteks kuludeks.

Teiseks ei väsi me kordamast, et ravimitööstuse arengu peamine liikumapanev jõud on uuenduslike ravimite tootjad. Tuleb meeles pidada, et originaalravimite müügist saadav kasum suunatakse lõpuks uuenduslike ravimite väljatöötamisse.

Geneeriline ravim – ravim, mis sisaldab sama ravimainet või samade ravimainete kombinatsiooni samas ravimvormis kui originaalravim ja mis lastakse ringlusse pärast originaalravimi ringlusse laskmist. Seoses reprodutseeritud ravimitega kasutatakse ka terminit "geneeriline" või "geneeriline" (geneeriline toode).

Tuleb märkida, et WHO dokumentides (www.who.int) on termini "geneerilised ravimid" erineva tõlgendamise tõttu erinevates riikides soovitatav kasutada terminit "mitmeallika farmaatsiatooted". WHO määratleb need kui farmatseutiliselt samaväärsed või farmatseutiliselt alternatiivsed ravimid, mis võivad olla terapeutiliselt samaväärsed või mitte. Mõiste “mitmeallikas”, ehkki mitte eriti eufooniline ja kodumaises terminoloogias kõrvuti eksisteeriv, konkretiseerib arusaama, et reprodutseeritud ravimeid toodetakse väga erineva päritoluga farmatseutilistest ainetest ja abiainetest. See tähendab, et need on kokku pandud disainerina - erinevate tootjate osadest. Kuna teoreetiliselt võivad tarnijad kergesti muutuda, on see juba põhjus originaalravimite tootjate kriitikaks. Tõepoolest, selline lähenemine raskendab üldiselt ühtlase kvaliteedi tagamist ning tõhusus- ja ohutusnõuete järgimist.

Sellega seoses on huvitav geneeriliste ravimite määratlus, mis on toodud Euroopa Parlamendi direktiivis 2001/83/EÜ, mis määrab ravimitele esitatavad nõuded: geneerilised ravimid. ravimtoode(geneeriline ravim) – ravim, millel on toimeaine suhtes sama kvalitatiivne ja kvantitatiivne koostis ning sama ravimvorm kui võrdlusravimil ning mille bioekvivalentsus on võrdlusravimi suhtes biosaadavuse uuringutega tõestatud. See tähendab, et EL riigid ei luba teoreetiliselt bioekvivalentsusprobleemidega geneeriliste ravimite turuleviimist, kuigi loomulikult ei välista see vastavat probleemi sugugi.

WHO definitsiooni kohaselt on ravimid farmatseutiliselt samaväärsed, kui need sisaldavad samas ravimvormis sama kogust sama toimeainet (aineid), vastavad võrreldavatele kvaliteedistandarditele ja on ette nähtud samale manustamisviisile. Sarnase, kuid täpsema ja praktilisema määratluse annab USA FDA (www.fda.gov): ravimid loetakse farmatseutiliselt samaväärseteks, kui need sisaldavad (1) samu toimeaineid (2) sama annuse või kontsentratsiooniga (3) samas ravimvormis, (4) on ette nähtud ühele manustamisviisile ja (5) vastavad farmakopöa või muudele kohaldatavatele kvantitatiivse sisu, puhtuse ja identsuse standarditele.

WHO märgib, et ravimid on farmatseutilised alternatiivid, kui need sisaldavad samas koguses sama toimeainet, kuid erinevad ravimvormilt (näiteks tabletid ja kapslid) ja/või keemiliselt (erinevad soolad, estrid). Farmatseutilised alternatiivid on mõeldud ühe manustamisviisi jaoks. Farmatseutiliste alternatiivsete ravimite määratluses on FDA-l ligikaudu sama lähenemisviis.

Tuleb märkida, et kuni praeguse ajani võib kirjanduses, Internetis, suulises kõnes kohata mõistete "ravimi sünonüümid", "ravimianaloogid", "ravimiasendajad" jne kasutamist üsna lõdvalt. Soovime hoiatada spetsialiste selle terminoloogia kasutamise eest ilma selge viiteta ülaltoodud lähenemisviisidele vastavale kontekstile.

Näiteks terminit "ravimi sünonüümid" kasutatakse geneeriliste ravimite puhul jätkuvalt valesti. See oleks vähemalt mingil määral õigustatud, kui ei oleks terapeutilise samaväärsuse, asendatavuse probleemi. Seetõttu ei saa ravimite erinevad kaubanimed olla sünonüümid. Aga ainete puhul võib see olla näiteks: metamisoolnaatrium kui rahvusvaheline tavaline nimi(INN) ja analgin kui kodumaise farmakopöa nimetus, paratsetamool kui INN ja atsetaminofeen kui USA nimetus (USAN).

Geneeriliste ravimite bioekvivalentsus

Sama toimeaine, annus, ravimvorm ja manustamisviis koondavad erinevate tootjate ravimeid, kuid see ei tähenda, et geneeriliste ravimite efektiivsus oleks samaväärne, sest Erinevused toimeaine kvaliteediparameetrites (näiteks polümorfism), abiainete koostises ja/või tootmisprotsessis võivad põhjustada erinevusi nende ravimite efektiivsuses. See asjaolu on ammu teada ja sellest on räägitud juba eelmise sajandi keskpaigast.

Väikese kõrvalepõikena märgime, et sageli arutatakse lisandite mõju geneeriliste ravimite tõhususele ja ohutusele. Sedapuhku võib öelda, et kui järgitakse ühtses riiklikus farmakopöa ravimite kvaliteedistandardis sätestatud puhtusnorme, siis lisandite mõju küsimus üldiselt kõrvaldatakse. Teine asi on siis, kui sellist kvaliteedistandardit (st riiklikku farmakopöat) täies mahus tegelikult ei eksisteeri ja olemasolev tootjate regulatiivne dokumentatsioon (FSP ja ND) on väga mitmekesine. Sel juhul jääb lahtiseks küsimus lisandite ja ka muude kvaliteediparameetrite kohta, millel on kaudne mõju ravimite efektiivsusele ja ohutusele.

Nii tekkis seoses geneeriliste ravimite heterogeensusega bioloogilise samaväärsuse mõiste. WHO dokumentide kohaselt on kaks ravimit bioekvivalentsed, kui need on farmatseutiliselt samaväärsed või farmatseutiliselt alternatiivsed, ning nende biosaadavus maksimaalse plasmakontsentratsiooni (CMAX), selle kontsentratsiooni saavutamise aja (TMAX) ja farmakokineetilise kõvera aluse pindala (AUC) poolest pärast seda. sama molaarse annuse manustamine samadel tingimustel on sarnased sel määral, et nende toime on sisuliselt sama. Ligikaudu sama lähenemisviisi kasutavad Euroopa Ravimiamet (EMA, www.ema.europa.eu) ja FDA.

WHO ja FDA soovitavad bioekvivalentsuse määramiseks kasutada järgmisi in vivo ja in vitro teste:
- võrdlevad farmakokineetilised testid inimestel (ravimi või selle metaboliitide kontsentratsiooniprofiili uurimine bioloogilistes vedelikes);
- võrdlevad farmakodünaamilised uuringud inimestel (ravimite põhjustatud toimete uuring);
— võrdlevad kliinilised uuringud;
- Võrdlevad uuringud in vitro (näiteks "lahustumise" test).

Sõna "võrdlus" tähendab, et kõik ülaltoodud uuringud viiakse läbi uuritava toote ja võrdlusravimi asjakohaste parameetrite võrdlemise teel.

WHO avaldab juhised oluliste ravimite võrdlusaine valimiseks. Need soovitused hõlmavad iga INN-i puhul eelkõige originaalravimi kaubamärgi nime, mida soovitatakse kasutada võrdlusena geneeriliste ravimite asendatavuse kindlakstegemisel. Samuti pakub see sobivaid ravimvorme ja annuseid.

USA-s põhineb võrdlusravimi valik nn Orange Bookis esitatud andmetel, mida käsitleme allpool. See annab ka viite konkreetse ravimi kohta konkreetses ravimvormis, konkreetse annuse ja konkreetse tootja kohta. Ravimid, mida saab kasutada geneeriliste ravimite võrdlemiseks, on märgitud vastavasse veergu. Samuti on olemas kodumaine dokumentatsioon, mis annab juhised farmakokineetiliste uuringute läbiviimiseks ja ravimite bioekvivalentsuse hindamiseks "lahustumise" testiks.

Terapeutiline samaväärsus ja asendatavus

Lõpuks on kõige olulisem mõiste terapeutiline samaväärsus. Oluline, sest see on kõige lähemal mõistmisele, milliseid ravimeid saab vahetada. Tõepoolest, vastavalt WHO määratlusele on vahetatav ravim ravim, mis on võrdlusravimiga võrreldes terapeutiliselt samaväärne ja mille puhul võib võrdlusravimi asendada kliiniline praktika. Sama seisukoht kajastub ka FDA dokumentides.

Samuti võtame kasutusele lähenemisviisi, kus terapeutiliselt samaväärsed ravimid on omavahel asendatavad. Jääb vaid lahendada küsimus: milliseid ravimeid peetakse terapeutiliselt samaväärseteks?

Terapeutilise samaväärsuse kriteeriumid

Alustame WHO määratlusega: "kaks ravimit on terapeutiliselt samaväärsed, kui need on farmatseutiliselt samaväärsed või farmatseutiliselt alternatiivsed ja pärast nende kasutamist samas molaarses annuses on nende efektiivsus ja ohutus põhimõtteliselt samad, kui neid kasutatakse samal viisil. juhistes kirjeldatud tingimused".

Nüüd on siin FDA antud terapeutilise samaväärsuse määratlus: "ravimeid peetakse terapeutiliselt samaväärseteks ainult siis, kui need on farmatseutiliselt samaväärsed ja neil on sama kliiniline toime ja ohutusprofiil ning kui neid kasutatakse juhendis kirjeldatud tingimustel" . See tähendab, et erinevalt WHO-st peab FDA terapeutilisteks ekvivalentideks ainult farmatseutiliselt samaväärseid ravimeid. Seega ei ole FDA seisukohast näiteks kapslid ja tabletid isegi samas annuses terapeutiliselt samaväärsed. Pealegi kirjeldab FDA pärast üldist määratlust üsna konkreetselt kõiki terapeutilise samaväärsuse tingimusi.

1. Ravimite kasutamine peab olema tõhus ja ohutu.
2. Preparaadid peavad olema farmatseutiliselt samaväärsed.
3. Preparaadid peavad olema bioekvivalentsed, s.t. tingimused peavad olema täidetud:
— neil ei ole teadaolevaid ega potentsiaalseid bioekvivalentsusprobleeme ja need vastavad in vitro katsetamisel asjakohase standardi nõuetele või
— neil on teadaolevalt või võib esineda potentsiaalseid bioekvivalentsusprobleeme, kuid on näidatud, et need vastavad asjakohase bioekvivalentsusstandardi nõuetele.
4. Ettevalmistustel peavad olema nõuetekohased juhised.
5. Tooted peavad olema valmistatud hea tootmistava (st GMP) nõuete kohaselt.

FDA annab välja olulise dokumendi ametlikult pealkirjaga "Heakskiidetud ravimtooted koos terapeutilise samaväärsuse hinnangutega", mida võib umbkaudselt tõlkida kui "heakskiidetud ravimtooted koos raviekvivalentsi hinnangutega". Lühidalt nimetatakse seda dokumenti oranžiks raamatuks.

Tegelikult kajastab FDA selles väljaandes ülaltoodud lähenemisviise konkreetsete tootjate ravimite terapeutilise samaväärsuse hindamiseks. FDA eksperdid juhivad tähelepanu sellele, et sobivate terapeutiliste samaväärsuse koodide kasutamine võib olla juhiseks ühe ravimi asendamisel teisega ja aidata eelkõige vähendada ravikulusid. Samuti tuleb meeles pidada, et FDA Orange Booki peamine väärtus on see, et sellel on elektrooniline versioon ja seda uuendatakse iga päev.

Tuleb märkida, et praegu on kodumaises terminoloogias välja kujunenud olukord, kus bioekvivalentsuse test tähendab ainult kontsentratsiooniprofiili uurimist. ravimaine, st. farmakokineetilised uuringud. Ja kodumaised eksperdid usuvad, et bioekvivalentsust ja terapeutilist samaväärsust ei saa võrdsustada, kuna viimast saab kinnitada ainult täiemahuliste kliiniliste uuringute läbiviimisega vastavalt protokollile. Välismaised dokumendid viitavad või näitavad otseselt nende mõistete identsust. Seetõttu võib FDA Orange Bookis terapeutilise samaväärsuse märgi panna selle alusel positiivne tulemus kui uuritakse bioekvivalentsust farmakokineetilise lähenemisviisi abil. Selliste uuringute iseseisvus tuleneb enamikul juhtudel sellest, et ravimaine kontsentratsiooniprofiil vereplasmas vastab toimekoha omale.

Mõned FDA terapeutilise samaväärsuse kriteeriumid on samuti arutatud allpool. Kuid üldiselt usume, et FDA lähenemine ravimite vahetatavuse probleemi lahendamisele on üsna mõistlik ja kõige arenenum. Kuid kõigi ülaltoodud tingimuste kohustusliku täitmisega. Rõhutame, et terapeutilise samaväärsuse koodid võivad olla juhiseks "tõhususe" ja "ohutuse" suunal, kui probleem "kvaliteedi" suunas on lahendatud.

Terapeutiline ekvivalentsus ja GMP

Ravimite terapeutilise samaväärsuse (st vastastikku asendatavuse) kriteeriumide kehtestamisega osutab FDA vajadusele, et nende tootmine vastaks hea tootmistava nõuetele. See on kindlasti väga oluline. Tõepoolest, kui ravimeid ei toodeta vastavalt hea tootmistava standarditele, ei saa need olla partiide kaupa homogeensed. Ja see mõjutab kõiki ravimi parameetreid: kvaliteeti, efektiivsust ja ohutust. Seetõttu ei tähenda selliste toodete ühe seeria tõestatud terapeutiline samaväärsus sugugi seda, et kõik tooted tulevikus vastavad vajalikele bioekvivalentsusstandarditele.

Samas tuleb aru saada, et riiklik kontroll kvaliteet ei lahenda probleemi tervikuna, isegi kui seda saaks teha kõigi toodetud ja imporditud ravimite puhul. Seetõttu praegu kogu maailmas ja meie riigis me räägime keskenduda ravimite kvaliteedikontrollilt kvaliteedi tagamisele. Varem oleme korduvalt juhtinud tähelepanu sellele, et tootjal on kvaliteetsed ravimid väljundis siis, kui need sellisena tootmisprotsessis saadakse, mitte sellepärast, et madala kvaliteediga ravimeid hästi tagasi lükatakse. Selle põhimõtte järgimine eeldab ettevõtte täielikku vastavust hea tootmistava nõuetele (ja veelgi enam), volitatud isikute institutsiooni loomist, eranditult kvalifitseeritud personali kaasamist, spetsialistide (tehnoloogid, analüütikud jne) terava puuduse vähendamist. , ja palju muud.

Siia lisame ka, et ravimite kvaliteedi tagamisel on oluline roll tootja enda teadus- ja arendusressurssidel. Ja mida rohkem neid ressursse arendatakse ja tihedamalt tootmis-, kontrolli- ja kvaliteeditagamisosakondadega suheldakse, seda kindlam on vastavate toodete kvaliteedis.

Samaväärsuse tuvastamine ilma uuringuta

Lähtepositsioon on see, et kui ravim on ette nähtud süsteemne kasutamine(ravimaine määratakse süsteemses vereringes), siis on vajalikud farmakokineetilised bioekvivalentsusuuringud. Kui ravimi toime ei ole tingitud välimusest toimeaine süsteemses vereringes või on seda seal olemasolevate analüütiliste meetoditega raske määrata, siis on vaja farmakodünaamilisi või isegi täiemahulisi kliinilisi uuringuid.

Kuid tekib küsimus näiteks süstitavate ravimite võrdlemisest. Kui tegemist on valmislahustega, mis on farmatseutiliselt samaväärsed ravimid ja mõeldud intravenoosseks manustamiseks, siis kuidas nende terapeutilist samaväärsust kindlaks teha ja kas seda üldse teha?

WHO andmetel võib geneerilised ravimid ilma täiendavate uuringuteta pidada terapeutiliselt samaväärseks järgmistel juhtudel.
1. Ravimid on mõeldud parenteraalseks (intravenoosseks, subkutaanseks või intramuskulaarseks) manustamiseks ja on sama toimeaine vesilahused samas molaarses kontsentratsioonis ning sisaldavad ka ligikaudu samas kontsentratsioonis samu või sarnaseid abiaineid. Teatud abiained (nt puhverained, säilitusained ja antioksüdandid) võivad erineda järgmistel tingimustel: kui on võimalik tõestada, et see ei mõjuta ravimi ohutust ja/või efektiivsust.
2. Ravimid on lahendused suukaudne manustamine(nt siirupid, eliksiirid, tinktuurid), mis sisaldavad sama toimeainet samas molaarses kontsentratsioonis ja sisuliselt samu abiaineid võrreldavas kontsentratsioonis. Sel juhul tuleb pöörata suurt tähelepanu nende abiainete arvestamisele, mis mõjutavad toimeaine imendumist ja stabiilsust seedetraktis.
3. Ravimid on pulbrid lahuste valmistamiseks ning saadud lahused peavad vastama punktides 1 või 2 toodud kriteeriumidele.
4. Ravimid on gaasid.
5. Kõrva- ja silmaravimid, mis on vesilahused ja mis sisaldavad samu toimeaineid samas molaarses kontsentratsioonis ja sisuliselt samu abiaineid võrreldavas kontsentratsioonis. Teatud abiained (nt säilitusained, puhverained, osmootsed ja viskoossuse korrigeerijad) võivad erineda eeldusel, et nende kasutamine ei tohiks mõjutada toote ohutust ja/või efektiivsust.
6. Ravimid kohalik rakendus, mis on vesilahused ja sisaldavad sama toimeainet (aineid) samas molaarses kontsentratsioonis ja sisuliselt samu abiaineid võrreldavas kontsentratsioonis.
7. Ravimid, mis on vesilahused, mis on ette nähtud kasutamiseks nebulisaatoris inhalatsioonina või ninaspreidena ja mis on ette nähtud kasutamiseks põhimõtteliselt samade seadmete abil ja sisaldavad sama toimeainet (aineid) samas kontsentratsioonis ja sisuliselt samu abiaineid võrreldavas kontsentratsioonis. . Ravimpreparaadid võivad sisaldada erinevaid abiaineid, eeldusel, et nende kasutamine ei tohiks mõjutada preparaatide ohutust ja/või efektiivsust.

Seega eemaldavad ülaltoodud olukorrad vajaduse vastavate uuringute järele. Ja nendel juhtudel erineva koostisega abiainete mõju puudumist peab taotleja ilmselgelt tõendama lisateabe esitamisega. Üldiselt tuleb mõista, et kirjeldatud juhtudel on ravimi terapeutilise samaväärsuse garantiiks selle kvaliteedi vastavus regulatiivse dokumentatsiooni nõuetele.

Tähelepanu vajavad individuaalsed probleemid

Narkootikumide tarvitamisel, riigilepingute alusel ostes, sooviksin saada selget juhendit, mis täpsustaks, millised ravimid on omavahel asendatavad. Selline juhend võiks olla Oranži raamatu analoog. Kuid selle koostamisel ja asjakohaste reeglite kehtestamisel tuleb lisaks ülalkirjeldatule arvestada ka paljude konkreetsete punktidega. üldreeglid. Peatugem mõnel konkreetsel probleemil.
KÕRTS. Teadaolevalt tuleks ravimite tarnimise tellimuse esitamine toimuda vastavalt INN-ile. Erandiks on insuliinid ja tsüklosporiin, mille puhul saab seda teha kaubanimede järgi. Kuid tuleb märkida, et INN (või muu nimi, kui INN puudub) ei saa olla ainus juhis.

Esiteks võivad ühe toimeainega (INN) ravimid erineda muude omaduste (annus, ravimvorm, manustamisviis) poolest, mis üldjuhul välistab nende asendatavuse.
Teiseks on formaalse lähenemise korral võimalik viga teha, kuna WHO määrab INN-i (ja seda võetakse arvesse Vene Föderatsiooni riiklikus ravimiregistris) tavaliselt hapete ja aluste jaoks (kui see on olemas). Soolade, estrite ja muude põhistruktuuri derivaatide jaoks saab INN-e määrata ainult siis, kui sellised derivaadid on ainus võimalik valik. Näiteks määrati soola INN - metamisoolnaatrium. Ja seda tehti põhjusel, et metamisooli ei eksisteeri ebastabiilsuse tõttu happe kujul, kuid see on haruldane juhtum. Otsuse tegemisel võib viga seisneda selles, et ühe INN-i kohta võivad tegelikult olla erinevad toimeained, näiteks: tsiprofloksatsiin (aluse kujul) ja tsiprofloksatsiinvesinikkloriid (sool), hüdrokortisoon (põhistruktuur) ja hüdrokortisoon atsetaat (ester – saadud alusstruktuuridest). Nagu eespool mainitud, on erinevaid sooli ja estreid sisaldavad preparaadid farmatseutilisteks alternatiivideks. FDA eksperdid ei pea selliseid ravimeid terapeutiliselt samaväärseks ja sellega tuleb nõustuda, sest üldjuhul on toimeainete keemilised modifikatsioonid suunatud lahustuvuse, stabiilsuse, kristallilisuse, osakeste suuruse, biosaadavuse jms muutmisele, mis lõppkokkuvõttes mõjutab ohutust. ja ravimi efektiivsus.

Annustamisvormi asendamine. Annustamisvormi radikaalne muutmine võib üldiselt avaldada negatiivset mõju. Näiteks parenteraalseks ja suukaudseks manustamiseks mõeldud ravimid ei ole samaväärsed ega ole omavahel asendatavad. Lisaks võib patsient olla teadvuseta ja vajada süstimist. Võib vajada ravimeid rektaalne manustamine sest patsient ei saa neelata. Kohalikuks ja süsteemseks kasutamiseks mõeldud preparaadid, isegi kui neid kasutatakse sama patoloogia raviks, on täiesti erineva efektiivsusega (süsteemsed on tõhusamad).
Teadaolevalt saab üldiselt kasutada erineva manustamisviisiga ravimeid vastavalt erinevad näidustused. Õpiku näide on fenoterool. Ravim Berotek, inhaleeritav lahus või aerosool, on bronhodilataator (näiteks bronhiaalastmahoogude leevendamiseks) ja Partusisten, tabletid või infusioonikontsentraat, on tokolüütikum (enneaegse sünnituse ennetamine).

Siinkohal tuleb ka märkida, et oluline võib olla ka ravimvormi ühikute arv pakendis. Näiteks, rasestumisvastased tabletid. Üks pakend sisaldab 21 tabletti. Teine sisaldab 28 tabletti, millest 7 on platseebot. FDA ei pea neid ravimeid terapeutilisteks ekvivalentideks.

Farmatseutilised alternatiivid on lahustavad süstitavad pulbrid, lahjendatavad kontsentreeritud süstelahused ja kasutusvalmis süstelahused, mis ei vaja selliseid eelnevaid manipuleerimisi. Sellised ravimid ei ole FDA andmetel ka terapeutiliselt samaväärsed.

Kombineeritud ravimid. Probleemiks on kombineeritud ravimi asendamine monopreparaatidega, mis sisaldavad samu toimeaineid ja samades annustes kui kombinatsioonis. Näiteks jaotises „Ülevaade kliendi, volitatud asutuse, spetsialiseeritud organisatsiooni, oksjonikomisjoni tegevuse (tegevusetuse) kaebuste läbivaatamise tavast tervishoiusektoris pakkumiste tegemisel vastavalt föderaalseaduse nr. 94-FZ, 21. juuli 2005” (koostatud kontrolliosakonna poolt, kes esitas Venemaa Föderaalse Monopolivastase Talituse riikliku tellimuse, juuli 2011) ütleb, et „Kliendi poolt viirusevastaste ravimite ostmiseks partiide moodustamise menetluses : kombineeritud ja üksikravimid, mis on ette nähtud inimese immuunpuudulikkuse viirusega nakatunud isikute raviks, tuleb arvestada, et kombineeritud ja üksikravimid samas kombinatsioonis 2 või 3 tableti kujul on omavahel asendatavad. Kui aktsepteerime, et see on vastuvõetav, siis peaks selle probleemi lahendus olema konkreetne, s.t. teaduslike tõendite alusel, võttes arvesse ülaltoodud terapeutilise samaväärsuse kriteeriume.

Dura lex…

Narkootikumidega seotud tegevus on reguleeritud seadusega. See kehtib sh. ja ravimite hankimine riiklike lepingute alusel. Näiteks vastavalt föderaalseadusele nr 94-FZ (osa 3.1, artikkel 34) „oksjoni dokumentatsioon ei tohi sisaldada viiteid teenusemärkidele, kaubanimedele, patentidele, kasulikele mudelitele, tööstusdisainilahendustele, päritolunimetustele või tootja nimele ja ka nõuded kaupadele, teabele, töödele, teenustele, kui sellised nõuded toovad kaasa tellimuse esitamisel osalejate arvu piiramise.

Kuid nagu märkisid ettevõtte Garant spetsialistid, "tuleb meeles pidada, et tellimuse esitamise eesmärk on kliendi vajaduste rahuldamine (seaduse nr 94-FZ artikkel 3). Nagu selles osas märgitud, peavad kohtud oma vajadustest lähtuvalt kehtestama konkreetsed nõuded toote kvaliteedile, funktsionaalsetele omadustele (tarbijaomadustele), mõõtmetele, pakendile, s.o. Kliendi vajadused on asjakohaste nõuete kehtestamisel määravaks teguriks (Lääne-Siberi Ringkonna Föderaalse Monopolivastase Talituse 07.09.2010 määrus asjas nr A03-2442/2010)”. Ja ravimile spetsiifiliste nõuete määramise õiguspärasuse küsimus tuleks meie arvates otsustada, võttes arvesse meditsiinilised aspektid millest on juttu eespool.

Tuntud on näiteks olukord, mis kujunes välja 2010. aastal zoledroonhappe preparaadi ostmisel. Vene Föderatsiooni kaitseministeerium täpsustas tellimuse vormistamisel ravimi annustamisvormi ja kontsentratsiooni nii, et see viitas tegelikult konkreetse tootja ravimile - 5 mg / 100 ml infusioonilahust toodetakse ainult nimega Aklasta ja seda toodab Novartis. Sel juhul tegi föderaalne monopolivastane teenistus otsuse rikkumise kohta, mis piirab tellimuste esitamisel osalejate arvu ja kliendile tehti vastav korraldus. FAS-i otsuse kaebas kaitseministeerium edasi aastal vahekohus kahel juhul, kuid rahuldati. Antud juhul ravimitootjalt vastuväiteid ei laekunud, s.o. ta nõustus, et lüofilisaat või infusioonilahuse kontsentraat, mis on samuti turul saadaval, oleks sel juhul samaväärne asendus valmistatud lahusele, kuigi FDA nõuete kohaselt see nii ei ole.

Ja siin on veel üks, näib, sarnane olukord, mille kohta tehti lõpuks teistsugune otsus. Aastal 2010 Kurgani piirkondlik kliiniline haigla esitas tellimuse dotsetakseeli sisaldava ravimi ostmiseks. Samas lisati oksjoni dokumentatsiooni täiendavad nõuded: 1) infusioonilahuse kontsentraat 20 mg, viaali maht 24,4 mg/0,61 ml koos lahustiga 1,98 ml viaalis nr 1; 2) infusioonilahuse kontsentraat 80 mg, pudeli täitmise maht 94,4 mg / 2,36 ml, komplektis lahustiga 7,33 ml pudelis nr 1. Selline detail viitas tegelikult taas konkreetsele ravimile - Taxotere. Pealegi ei varjanud klient seda: seaduse nr 94-FZ kohaselt märkis ta oksjoni dokumentatsioonis mitte ainult INN-i, vaid ka kaubanime kohustuslike sõnadega "või samaväärne". Sellegipoolest tuvastas FAS rikkumise, kuna tegelikult ei ole turul selle vabastamisvormiga samaväärset, kuid on ka teisi ravimeid, mis võiksid asendada. Asja arutamisel vahekohtus tunnistati aga FAS-i otsus kehtetuks.
Täiesti ootamatu pööre, mis isegi spetsialistile esmapilgul veider tundub. Kuid teaduslik põhjendus, millest kohus lähtus, oli järgmine. Tsitaat: “... Kurgani piirkonna föderaalse monopolivastase talituse vaidlustatud otsus on ebaseaduslik järgmistel põhjustel: huvitatud isik ei võtnud arvesse, et oksjoni dokumentatsioonis märgitud nõue viaali täitmise mahu kohta on 24.4. mg / 0,61 ml ja 94,4 mg / 2,36 ml on ainuvõimalik täidis, mis tagab ravimi efektiivse kasutamise, mida vajab Klient, kes usub, et just see täidis tagab õige doseerimise, arvestades adhesiooni (arveldamine anuma seinad) ja võimaldab kompenseerida vedelikukadusid eelsegatud lahuse valmistamisel, usub, et ravimi liig viaalis tagab pärast selle sisu lahjendamist õige näidustatud annuse 20 mg. viaali etiketil. Viaali kleepumise tõttu erinevalt täites saadakse tegelik annus, mis on vajalikust väiksem, mistõttu puudub ravimi kasutamisel terapeutiline toime.

Sama kehtib 80 mg infusioonide valmistamiseks mõeldud kontsentraadi kohta. rõhutab, et ainult taotleja tarnitud ja oksjoni dokumentatsioonis märgitud viaali täitemaht (24,4 mg/0,61 ml ja 94,4 mg/2,36 ml) võimaldab täpset annust ilma täiendavate mõõtmisteta, samas kui erineva suurusega pudel tekitab märkimisväärne eksliku doseerimise oht. Seega oli oksjoni dokumentatsioonis märgitud viaali täitmismaht tegelikult mõeldud selleks, et tagada ravimi tarnimine sellisel kujul, nagu seda on võimalik pakkuda. tõhus rakendus patsientide ravis vähk, ei võtnud Kurgani piirkonna föderaalne monopolivastane teenistus vaidlustatud otsuse tegemisel seda asjaolu arvesse.

Toodud näited näitavad veel kord, et isegi kui on olemas mõned üldised juhised, vajab iga konkreetne juhtum eraldi käsitlemist. Selle probleemi lahendamisele võib läheneda Oranži raamatu teatud analoog, milles võib viidata sellele, et ühel ravimil ei ole vahetatavaid ravimeid, teises aga on. Kuid samal ajal peaksite mõistma, et see on tohutu töö. Tegelikult on see tõenditel põhinev teaduslik töö.

Järeldus

Ravimite vahetatavuse küsimusi käsitledes tuleks lähtuda sellest, et sama toimeainet sisaldavad reprodutseeritud ravimid ei ole terapeutiliselt samaväärsed ega ole seetõttu ka omavahel asendatavad. Nende terapeutiline samaväärsus tuleb iga tootja iga ravimi puhul tõestada. Need tõendid peaksid põhinema tõenditel põhinevatel tõenditel ja konkreetne otsus ravimi muutmise kohta peaks olema meditsiiniliselt spetsiifiline ja võib põhineda asjakohases juhises esitatud teabel.

Veelkord juhime tähelepanu asjaolule, et lahendamata küsimusega seoses valmistatud ravimite kvaliteedi, sh. seoses riikliku farmakopöaga on ravimite vahetatavusega seotud otsuste tegemine endiselt keeruline.

Kirjandus

1. Ravimite biosaadavus: põhimõtted ja probleemid. Aruanne Teaduslik WHO rühm nr 536. - Genf: WHO, 1975.
2. GARANT EXPERT: GARANT-Maximum (elektrooniline ressurss).
3. Ravimite bioekvivalentsuse hindamine. Metoodilised juhised. – M.: FGU NTs ESMP, 2008.
4. Venemaa Majandusarengu Ministeeriumi, Venemaa Tervise- ja Sotsiaalarengu Ministeeriumi ning Vene Föderatsiooni Föderaalse Monopolivastase Talituse kiri 31. oktoobrist 2007 nr 16811-AP/D04, 8035-VS ja /IA/ 20555.
5. Tentsova A.I., Azhgikhin I.S. Ravimite annustamisvorm ja terapeutiline efektiivsus. - M.: Meditsiin, 1974. - 336 lk.
6. 12. aprilli 2010. aasta föderaalseadus nr 61-FZ "Ravimite ringluse kohta".
7. 21. juuli 2005. aasta föderaalseadus nr 94-FZ "Kaupade tarnimise tellimuste esitamise, tööde teostamise, teenuste osutamise kohta riigi ja omavalitsuste vajadusteks".
8. Kholodov L.E., Jakovlev V.P. Kliiniline farmakokineetika. - M.: Meditsiin, 1985. - 464 lk.
9. Heakskiidetud ravimtooted koos terapeutilise samaväärsuse hinnangutega, 31. väljaanne, FDA, 2011.
10. CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/ Corr.: Guideline on Investigation of Bioequivalence, EMA, 2010.
11. Euroopa Parlamendi ja nõukogu 6. novembri 2001. aasta direktiiv 2001/83/EÜ inimtervishoius kasutatavaid ravimeid käsitlevate ühenduse eeskirjade kohta.
12 Üldine väljakirjutamine epilepsia korral. Kas see on ohutu? P. Crawford, W. Hall, B. Chappell et al., Seizure 1996; 5:1-5.
13. ICH harmoneeritud kolmepoolne suunis: inimtervishoius kasutatavate ravimite registreerimise ühine tehniline dokument: kvaliteet M4Q(R1). – Genf: ICH, 2002.
14. ICH harmoneeritud kolmepoolne suunis: inimtervishoius kasutatavate ravimite registreerimise ühine tehniline dokument: ohutus. M4S(R2). – Genf: ICH, 2002.
15. ICH harmoneeritud kolmepoolne suunis: inimtervishoius kasutatavate ravimite registreerimise ühine tehniline dokument: tõhusus. M4E(R1). – Genf: ICH, 2002.
16. Rahvusvahelise Farmaatsiaföderatsiooni (FIP) ja Rahvusvahelise Ravimitootjate Assotsiatsioonide Föderatsiooni (IFPMA) vaheline ühisavaldus: Ravimite kvaliteedi ja ohutuse tagamine patsiendi kaitsmiseks. – Barcelona: FIP, IFPMA, 1999.
17. WHO tehniliste aruannete seeria, nr. 902, 2002. Lisa 11: Juhend võrreldavate farmaatsiatoodete valimise kohta vahetatavate mitmest allikast (üldine) toodete samaväärsuse hindamiseks.
18. WHO tehniliste aruannete seeria, nr. 937, 2006. Lisa 7: Mitmest allikast (üldised) farmaatsiatooted: suunised registreerimisnõuete kohta vahetatavuse kindlakstegemiseks.

Uimastipoliitika lõppeesmärk igas maailma riigis on pakkuda elanikkonnale ohutut, tõhusat, kvaliteetset ja taskukohase hinnaga ravimid. Üks selle poliitika põhipunkte on geneeriliste ravimite laialdane kasutamine.

Yu.S. Rudyk, L.T. nime saanud teraapiainstituut. Ukraina väike meditsiiniteaduste akadeemia, Harkov

Kõige sagedamini kasutatakse geneerilisi ravimeid sotsiaalselt oluliste haiguste korral, mille levimus on kõrge ( arteriaalne hüpertensioon, krooniline südamepuudulikkus, tuberkuloos, diabeet ja jne). Sellega seoses on ilmne, et soodsat mõju sotsiaalselt oluliste haiguste kulgemisele ja tulemustele saab saavutada ainult suhteliselt taskukohaste ja kvaliteetsete geneeriliste ravimite kasutamisel.

Maailma Terviseorganisatsiooni definitsiooni kohaselt tähendab termin „geneeriline“ ravimit, mida kasutatakse meditsiinipraktikas vaheldumisi uuendusliku (originaalse) ravimiga, mis on reeglina toodetud ilma loojaettevõtte litsentsita ja müüdud pärast selle kehtivusaja lõppemist. patent või muud ainuõigused.

Üldine toode peab vastama järgmistele kriteeriumidele:

• sisaldama sama toimeainet kui originaalravim;
• neil on sarnane biosaadavus;
• välja antud samas ravimvormis;
• säilitada kvaliteeti, tõhusust ja ohutust;
• ei oma patendikaitset;
• algse ravimiga võrreldes madalam hind;
• vastama farmakopöa nõuetele, olema toodetud GMP (hea tootmistava) tingimustes;
• neil on samad näidustused ja ettevaatusabinõud.

Nagu näitab kliiniline praktika, võivad samades ravimvormides ja annustes samu toimeaineid sisaldavad, kuid erinevates ettevõtetes toodetud ravimid oluliselt erineda nii terapeutilise efektiivsuse kui ka nende meditsiinilise kasutamise juhendis sätestatud kõrvaltoimete esinemissageduse poolest.

EL direktiiv 2001/83 määratleb ka sisulise sarnased ravimid. Ravim on sisuliselt sama mis originaaltoode, kui see vastab samade kvantitatiivsete ja kvaliteetne koostis toimeainete puhul sama ravimvormi ja bioekvivalentne, välja arvatud juhul, kui on teaduslikult ilmne, et see erineb ohutuse ja efektiivsuse poolest originaalravimist.

Üks peamisi probleeme nii arsti kui ka patsiendi jaoks on geneeriliste ja originaalravimite vahetatavuse probleem.

Rahvusvaheline üldsus ja riiklikud tervishoiuteenistused on huvitatud erinevate ettevõtete poolt toodetavate geneeriliste ravimite efektiivsuse ja ohutuse hindamise tõenduspõhiste kriteeriumide väljatöötamisest ja elluviimisest.

Kaasaegsete kontseptsioonide kohaselt põhineb geneerilise ja ravimibrändi vastavus kolmel olulisel komponendil, mida nimetatakse farmatseutiliseks, farmakokineetiliseks ja terapeutiliseks ekvivalentsuseks.

Euroopas peetakse ravimeid farmatseutiliselt samaväärne, kui need sisaldavad sarnaseid toimeaineid samas koguses ja samas ravimvormis, vastavad samade või sarnaste standardite nõuetele.

Ameerika definitsiooni kohaselt sisaldavad farmatseutiliselt samaväärsed ravimid samu toimeaineid samas ravimvormis, on ette nähtud samale manustamisviisile ja on identsed toimeainete tugevuse või kontsentratsiooni poolest.

Kuid farmatseutiliselt samaväärsed ained ei pruugi olla terapeutiliselt samaväärsed, st. selline, mille sama molaarse doosi kasutamisel on efekt efektiivsuse ja ohutuse osas tegelikult sama. Seega põhjustas Vene Föderatsioonis registreeritud erütromütsiin suure sagedusega intravenoossel manustamisel tromboosi tüsistusi, samas kui Euroopas kasutatakse Abbott erütromütsiini laialdaselt intravenoosseks manustamiseks, samas kui seda peetakse kõige ohutumaks makroliidantibiootikumiks intravenoosseks infusiooniks.

Abiained mängivad olulist rolli ravimite kasutamise ohutuses. Geneeriliste ravimite loomisel tuleks nõuda abiainete esialgse koostise säilitamist, mis pole aga alati teada. Abiainete kasutamine geneerilistes ravimites on reguleeritud WHO soovituste alusel.

Hinnates farmakokineetiline ekvivalentsus (või bioekvivalentsus) võrreldakse ravimite imendumise ja jaotumise tunnuseid inimorganismis. Maailma Terviseorganisatsiooni määratluse kohaselt loetakse kaks ravimit bioekvivalentseks, kui need on farmatseutiliselt samaväärsed, neil on sama biosaadavus ja sama annusega manustatuna tagavad need piisava efektiivsuse ja ohutuse.

Euroopa Liidu (EL) riikides ja USA-s kasutusele võetud määratlused on mõnevõrra erinevad.

Euroopa ravimvormi kohaselt on kaks ravimit bioekvivalentsed, kui need on farmatseutiliselt samaväärsed või alternatiivsed ja kui nende biosaadavus (imendumiskiirus ja -määr) pärast sama molaarse doosi manustamist on sarnane sellisel määral, et nende efektiivsus ja ohutus on sisuliselt samad. .

Ameerika määratluse kohaselt on bioekvivalentsed ravimid farmatseutiliselt samaväärsed või farmatseutiliselt alternatiivsed ravimid, mille biosaadavus on võrreldav, kui neid katsetatakse sarnastes katsetingimustes.

Bioekvivalentsuse uuring on sisuliselt (suukaudsete toodete puhul) võrdlev biosaadavuse test. Iga uuritava ravimi puhul tuleks määrata peamised farmakokineetilised parameetrid, mis iseloomustavad imendumise täielikkust: kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala (AUC), imendumise kiirus (C max , T max) ja toimeaine eritumise kiirus. (K el , T 1/2) . Järeldamaks, et nendes parameetrites pole erinevusi, rakendatakse dispersioonanalüüsi ja arvutatakse 90% usaldusvahemikud. Samaväärsuse kinnitamiseks on nõutav, et uuritava ravimi biosaadavuse parameetrite suhete 90% usaldusvahemikud ei ületaks -80 ja +125% võrdlusravimi väärtustest.

Samas on oluline märkida, et ravimite bioekvivalentsusest ei saa rääkida, kui pole kindlalt teada, kus ja kuidas ravim on toodetud. Kui puudub kindlus, et tootmiskoht, kus seda ravimit toodetakse, vastab GMP nõuetele, on mõttetu tegeleda bioekvivalentsusuuringutega ja ka muude kliiniliste uuringutega, sest ravimite kvaliteeti ei säilitata partiist partiidesse. Globaalses mõttes on GMP samm-sammult, süstemaatiline ja samm-sammult kvaliteedi "kinnitamine" ravimisse. Sellega seoses on bioekvivalentsuse testimine vaid osa üldisest ravimite kvaliteedi tagamise süsteemist.

Kõigi geneeriliste ravimite bioekvivalentsus peab olema tõestatud, kuna teoreetiliselt võib sarnane kliiniline efektiivsus ja ohutusprofiil olla ainult bioekvivalentsetel ravimitel.

1984. aastal kirjutas Ameerika Ühendriikide president alla seadusele, mis nõuab FDA-d toiduained ravimid) teha heakskiidetud retsepti- ja käsimüügiravimite loetelu avalikult kättesaadavaks. Selle seadusega võeti esmakordselt kasutusele uus eeldus, et bioekvivalentsed ravimid on terapeutiliselt samaväärsed ja seega omavahel asendatavad. Väljaanne Heakskiidetud ravimtooted, millel on terapeutilise samaväärsuse hinnangud- nimekiri nimega "Apelsini raamat" (oranž raamat), – identifitseerib FDA poolt heaks kiidetud ravimid nende ohutuse ja tõhususe alusel. Apelsini raamatu staatusest rääkides tuleb märkida, et teavitades oma hinnangust ravimite terapeutilise samaväärsuse kohta nimekirja kasutades, pakub FDA üldsusele, spetsialistidele ja volitatud asutustele oma soovitusi ravimi valiku kohta. Sellist hinnangut ei tohiks võtta kui konkreetse ravimi kasutamise keelamist ega tõendit selle kohta, et üks neist on teisele eelistatum. Oranž raamat ei ole peamiselt mõeldud mitmest allikast pärinevate ravimite üksteisest eristamiseks, vaid annab teada, kas olemasolevad vahendid on lahendanud nende terapeutilise samaväärsuse tõendamise probleemi võrdlusravimiga või mitte. Terapeutiline samaväärsus on teaduslik hinnang, samas kui geneeriliste ravimite asendamise kulude kokkuhoid põhineb sotsiaalsetel ja majanduslikel kaalutlustel.

Apelsini raamat sündis seetõttu, et tervishoiusüsteemis raha säästmiseks on peaaegu igas USA osariigis jõustanud seadused ja/või eeskirjad, mis soodustavad geneeriliste ravimite asendamist. Nende seaduste rakendamine nõudis positiivse või negatiivse nimekirja koostamist ravimitest (need, mis võivad või ei saa asendada originaalravimit). FDA eksperdid on loonud ühtse ravimivalemi, milles ravimite terapeutilise samaväärsuse hinnang esitati tähtkoodi kujul. Terapeutilist samaväärsust kirjeldavate tähtkoodide süsteem võimaldab teil kiiresti kindlaks teha, kas teatud ravim on bioekvivalentseks võrdlusravimiga (esimene täht) ja saada lisateavet FDA hinnangu kohta (teine ​​täht). Kaks peamist kategooriat, millesse geneerilised ravimid võib liigitada, on märgistatud A ja B. A-kategooria hõlmab ravimeid, mis on terapeutiliselt samaväärsed teiste farmatseutiliselt samaväärsete toodetega, mille puhul:

• puuduvad teadaolevad või kahtlustatavad bioekvivalentsusprobleemid; need on olenevalt ravimvormist tähistatud tähtedega AA, AN, AO, AP või AT;
• tegelikke või potentsiaalseid bioekvivalentsusega seotud probleeme saab lahendada piisavate bioekvivalentsuse tõenditega; sellistel juhtudel kasutatakse tähistust AB.

Kood B tähistab ravimeid, mida FDA peab praegu terapeutiliselt mittevõrdväärseteks teiste farmatseutiliselt samaväärsete toodetega, st tegelikke või potentsiaalseid bioekvivalentsuse probleeme ei saa lahendada piisava bioekvivalentsuse määramisega. Sageli seisneb probleem konkreetses ravimvormis, mitte selles toimeaine. Sellistel juhtudel kehtivad tähised BC, BD, BE, BN, BP, BR, BS, BT, BX või B.

Omal ajal avaldas FDA juhendi kavandi ravimifirmade, aga ka ravimite turustajate (nn sponsorite) omanduses või mõjutatud ettevõtete tegevuse kohta. Eelnõu avaliku arutelu ja arutelu vajadus tulenes asjaolust, et üksikisikud ja inimrühmad pöördusid osariikide seadusandjate, farmaatsiaorganisatsioonide ja ravimikontrollikomisjonide poole, väljendades muret osade ravimite, eelkõige piiratud ravitoimega ravimite vahetatavuse probleemi pärast. indeks. Eriti huvitas neid, kas selliste ravimite ohutus ja efektiivsus muutub, kui tuntud tootja ravimi asemel asendataks ravim, mida FDA tunnustab terapeutiliselt samaväärseks, kuid mis ei ole kaitstud registreeritud kaubamärgiga. 1998. aastal avaldati FDA tervisevoliniku Stuart L. Nightingale'i kiri selle probleemi selgitamiseks. Allpool on tema kokkuvõte: "Tuginedes ravimite terapeutilise samaväärsuse kindlaksmääramisele, on FDA välja andnud avalduse:

• tuntud kaubamärgi asendamisel registreerimata kaubamärgiga ei ole vaja täiendavaid kliinilisi teste;
• ravimi valemi või tootmisprotsessi muutmisel ei ole vaja võtta erilisi ettevaatusabinõusid, eeldusel, et FDA on need muudatused kooskõlas FDA seaduste ja määrustega heaks kiitnud;
• nagu on kirjas Orange Bookis, võib FDA andmetel terapeutiliselt samaväärseteks osutunud ravimitel eeldada samasugust kliinilist toimet, olenemata sellest, kas ravim on teada või uus;
• ei ole vaja ravida ühtegi ravimiklassi teisest klassist erinevalt, kui FDA on määranud kõnealuste ravimite terapeutilise samaväärsuse.

FDA andmetel terapeutiliselt samaväärne ravimid vastavad järgmistele üldnõuetele:

a) nende tõhusus ja ohutus on tõestatud;

b) need on farmatseutiliselt samaväärsed, nimelt:

• sisaldavad samas annustamisvormis samas koguses identseid toimeaineid ja on ette nähtud samale manustamisviisile;
• vastama tugevuse, kvaliteedi, puhtuse ja identsuse nõuetele;

c) on bioekvivalentsed, nimelt:

• puuduvad teadaolevad või potentsiaalsed bioekvivalentsusega seotud probleemid ja need vastavad in vitro standardile või
• kui olemasolevaid teadaolevaid või võimalikke probleeme on võimalik kõrvaldada bioekvivalentsusuuringute läbiviimisega;

d) piisavad juhised juhendis;

e) toodetud vastavalt hea tootmistava nõuetele.

WHO definitsiooni kohaselt loetakse kaks ravimit terapeutiliselt samaväärseks, kui need on farmatseutiliselt samaväärsed, neil on sama ravimaine biosaadavus ja sama molaarse doosi manustamisel tagab nende toime sobiva efektiivsuse ja ohutuse.

Seega on terapeutiline samaväärsus ravimite vahetatavuse põhinõue.

Ravimite bioekvivalentsuse määramine on geneeriliste ravimite meditsiinilise ja bioloogilise kvaliteedikontrolli peamine kriteerium, mis on vastu võetud EL-i riikides, USA-s, Vene Föderatsioonis jne.

Arvatakse, et kui ravimite bioekvivalentsus on tõestatud, ei ole geneeriliste ravimite täiendavaid kliinilisi uuringuid vaja teha, kuna bioekvivalentsuse olemasolu näitab, et kõik uuritava ravimi efektiivsuse ja ohutuse näitajad on võrreldavad. Bioekvivalentsusuuringud on kliinilised uuringud tervetel vabatahtlikel või patsientidel, kes on näidustatud uuritava ravimi manustamiseks.

Geneeriliste ravimite bioekvivalentsuse hindamine on rangelt reguleeritud asjakohaste rahvusvaheliste ja riiklike standarditega. Praegu kasvab Ukrainas seoses ravimituru intensiivse laienemisega konkurents erinevat tüüpi ravimite analoogide vahel. Paljude nende bioekvivalentsus (eriti kodumaiste ravimite puhul) ei ole tõestatud. Nende ravimite piiratud programmiga läbiviidud kliinilised uuringud ei anna alati piisavalt objektiivset teavet nende tõhususe ja ohutuse kohta.

WHO juhistes erinevatest allikatest saadavate sarnaste ravimite (nn mitmest allikast pärinevate ravimite) vahetatavuse määramiseks märgitakse, et bioekvivalentsust kasutatakse kõige sagedamini terapeutilise samaväärsuse kinnitamiseks. Samas on ka võimalik muud lähenemisviisid, nimelt:

1. farmakodünaamiliste omaduste (näiteks pupillide laienemine, muutus) võrdlev määramine südamerütm või vererõhk), kui farmakodünaamiline vastus on lihtsamini mõõdetav või usaldusväärsem kui farmakokineetilised parameetrid, või ravimite puhul kohalik tegevus;
2. piiratud ulatusega võrdlevad kliinilised uuringud, kui ei farmakokineetilised ega farmakodünaamilised uuringud ei anna veenvaid tõendeid;
3. in vitro testid, näiteks ravimvormi lahustuvuse määramine (lahustumise test), sealhulgas mitmes punktis kindlaks määratud lahustuvusprofiili vormis.

Lõpuks, mõnel juhul ei nõuta konkreetseid tõendeid terapeutilise samaväärsuse kohta, näiteks tingimusel, et kõik keemilised (nt lisandite profiil), farmatseutilised (nt stabiilsus) ja tootmisnäitajad (GMP) vastavad valitud võrdlusaluse näitajatele. Teisisõnu leitakse, et nendel juhtudel tagab tehniliste parameetrite vastavus iseenesest terapeutilise samaväärsuse. Kõikidel juhtudel räägime võrdlevatest uuringutest ravimitega, mille terapeutilist efektiivsust peetakse tõestatuks.

Eelneva põhjal on selge, et terapeutiline samaväärsus hõlmab farmatseutilist samaväärsust ja üht kriteeriumi:

• bioekvivalentsuse uurimine inimestel;
• farmakodünaamilised uuringud inimestel;
• Kliinilistes uuringutes;
• in vitro lahustumiskatse (mõnel juhul).

Üldine tootmine ja kvaliteedikontroll sõltuvad ka abiainetest. Nendele esitatavad nõuded peaksid olema samad, mis toimeainele. Mis tahes muutus abiainete või ravimi kesta koostises võib oluliselt muuta ravimi kvaliteeti, selle biosaadavust, põhjustada toksilisi või allergilisi nähtusi.

Terapeutilise ekvivalentsuse kontseptsioon kehtib ainult samu toimeaineid sisaldavate ravimite kohta ja ei kehti samades kliinilistes olukordades kasutatavate erinevate terapeutiliste toodete puhul (näiteks peavalu raviks määratud paratsetamool ja atsetüülsalitsüülhape).

Ravim, mis vastab ülaltoodud terapeutilise samaväärsuse kriteeriumidele, loetakse selliseks ka siis, kui see erineb teatud omaduste poolest, nagu vorm, tableti märgistus, pakend, abiained (sh värvained, säilitusained), kõlblikkusaeg ja minimaalsed erinevused juhendis. (näiteks konkreetse teabe olemasolu farmakokineetika kohta), samuti säilitustingimusi. Kui sellised erinevused on konkreetse patsiendi ravimisel olulised, võib arst nõuda, et talle apteegist väljastatakse teatud kaubamärk. Lisaks sellele piirangule usub FDA, et terapeutiliselt samaväärseteks klassifitseeritud ravimeid saab asendada, tuginedes täielikult asendusele, et säilitada ettenähtud ravimi eeldatavad toimed ja ohutusprofiil.

Tuleb tunnistada, et nii ELis kui ka USA-s seavad paljud eksperdid kahtluse alla farmakokineetilise samaväärsuse kui ainsa võimaluse hinnata ravimite asendatavust. Mitmetes publikatsioonides tuuakse välja olulisi metodoloogilisi puudujääke ravimite bioekvivalentsuse uurimisel, mis võib viia selleni, et olemasolevaid erinevusi kaubamärgiga ja geneeriliste ravimite vahel ei tuvastata. Vastavalt Euroopa nõuetele ja FDA määrustele võivad üksikud farmakokineetilised näitajad erineda kuni 20%. Arvatakse, et aktiivse komponendi kontsentratsiooni kõikumised vereplasmas vahemikus -20 kuni + 25% ei ole kliiniliselt olulised, kuid eakatel patsientidel või muudel haavatavatel patsiendirühmadel on isegi sellised väikesed kontsentratsiooni muutused. raviaine kasutamine võib riski suurendada kõrvalmõjud.

Näiteks eeldatakse, et teatud piirangud võivad olla seotud ravimite olemasoluga, mida iseloomustab ravimi terapeutiliste kontsentratsioonide suhteliselt väike levik vereplasmas (mõned antidepressandid – paroksetiin, fluoksetiin, tsitalopraam) ja/või mittelineaarne farmakokineetika. (normotikumid ja epilepsiavastased ravimid).

Sellises olukorras võivad isegi väikesed muutused selles parameetris, mis jäävad bioekvivalentsuse testi lubatud piiridesse (-20 kuni + 25%), olla kliinilise efektiivsuse ja/või talutavuse seisukohast olulised.

Seega kaubamärgiga ja geneeriliste ravimite omadustes on võimalikud märkimisväärsed lahknevused. Näiteks kui bioekvivalentsuse väärtused on alla 100%, ei pruugi ravim olla efektiivne. Vastupidi, vaadeldava näitaja suurenemisega tuleks oodata kõrvaltoimete arvu suurenemist. Eriti murettekitavad on madala terapeutilise indeksiga ravimid (vahe ravimi minimaalse efektiivse annuse ja maksimaalse toksilise annuse vahel) - digoksiin, fenütoiin, karbamasepiin, tsüklosporiin, varfariin. Selline olukord nõuab farmakokineetiliste uuringute nõuete karmistamist ja laiendamist. Arutlusel on parameetrite erinevuste vähendamine 10-15%-ni, mis vähendab piiripealsete farmakokineetiliste parameetritega ravimite hulka.

Teine piirang seab bioekvivalentsustesti tulemuste kasutamisele ravimite (sertraliin, fluoksetiin, kloorpromasiin, klosapiin) olemasolu, mille farmakokineetilised parameetrid varieeruvad oluliselt, mis sõltub eelkõige ravimi metabolismi protsesside keerukusest (tsütokroomsüsteem, mitu eritumisteed jne). Selline varieeruvus võib olla oma olemuselt "indiviidisiseselt". Ühel juhul seostatakse seda näiteks tsütokroomide geneetilise polümorfismiga, mida täheldatakse erinevates populatsioonipopulatsioonides, teisel juhul nende ensüümide funktsionaalse seisundiga, mis muutub ühel ja samal inimesel erinevate väliste tegurite mõjul. tegurid (näiteks greibimahla kasutamine). Seetõttu ei pruugi sarnast dieeti tarbinud vabatahtlike väikese rühmaga tehtud bioekvivalentsuse testi tulemused tegelike kliiniliste seisundite puhul kehtida.

Kriitiliselt tajutakse ka tendentsi kasutada bioekvivalentsusuuringute ajal ühekordset ööpäevast ravimiannust.

On teada, et paljusid ravimeid (amiodaroon, digitaalise preparaadid, psühhotroopsed ravimid) määratakse teatud aja jooksul korduvalt ja kliinilise efekti saavutamiseks on vaja saavutada ravimi stabiilne (terapeutiline) kontsentratsioon veres. vereplasmas ja/või koes, mis võib olla oluliselt suurem kui tervetel vabatahtlikel tehtud bioekvivalentsusuuringutes kasutatud näitaja.

Samuti tuleb meeles pidada, et tegelikus kliinilises praktikas võtavad patsiendid geneerilised ravimid pikka aega. erinevas vanuses, sugu, kehakaal, sageli põevad kaasnevat (kaasnev) patoloogiat. Sellises olukorras võivad kaubamärgiga ja geneeriliste ravimite farmakokineetilised omadused nende vahel isegi väikeste keemiliste erinevuste olemasolu tõttu oluliselt erineda. Patoloogia omandab teatud väärtuse seedetrakti. Selle haigusega patsientidel on keeruline mehhanism ravimi imendumine on kergesti häiritud. Samal ajal võivad isegi väikesed erinevused kaubamärgiga ja geneeriliste ravimite keemilises koostises põhjustada nende bioekvivalentsuse rikkumist.

Eelkõige võib tekkida olukord, kus geneerilistes ravimites kasutatavad inertsed ravimvormid (täiteained) võivad ühekordse annusena väljakirjutamisel, mõjutamata ravimite imendumist, jaotumist ja metabolismi, pikaajalisel kasutamisel mõjutada seedetrakti, maksa või maksa funktsionaalset seisundit. neeru nii, et ravimite farmakokineetiline ekvivalentsus on oluliselt kahjustatud.

Näiteks võib tuua nicergoliini originaal- ja geneeriliste ravimite abiainete erinevad koostised, mida laialdaselt kasutavad erinevas vanuses patsiendid, sealhulgas eakad patsiendid, kes kannatavad sageli lai valik kaasnevad siseorganite haigused.

Samaaegse somaatilise patoloogia esinemine on seotud ka teise probleemiga, mis oluliselt raskendab bioekvivalentsustesti tulemuste kliinilist kasutamist. Erinevalt tervetest vabatahtlikest on kaasuvate haigustega patsiendid sageli sunnitud võtma erinevaid somatotroopseid ravimeid, eriti neid, mis suurendavad või vähendavad peristaltikat, mis mõjutavad ravimi hävimist soolestikus. Võimalik, et see mõju võib esialgsete ja geneeriliste ravimite keemilise koostise olemasolevate, ehkki minimaalsete erinevuste tõttu olla mitmetähenduslik. Sellest tulenevalt tekivad tingimused nende ravimite bioekvivalentsuse muutmiseks.

Käsitletud vastuväited ei ole pelgalt teoreetilised kaalutlused. Bioekvivalentsuse ristkontrolli tulemuste kohta on vastavates väljaannetes palju teavet. erinevad ravimid. Need andmed näitavad, et märkimisväärne osa geneeriliste ravimite testimisel ebaõnnestub. Niisiis, toimus Suurbritannias aastatel 1995-1996. 2427 geneerilise ravimi analüüs leidis 228 olulist erinevust. Mitte vähem rabavaid andmeid saadi Ameerika Ühendriikidest. FDA on leidnud, et kuni 20% riigis saadaolevatest kaubamärgi- ja geneerilistest ravimitest ei ole bioekvivalentsed ja seetõttu ei saa neid omavahel asendada.

Antakse näiteid enalapriili preparaatide kliinilisest mitteekvivalentsusest. On näidatud, et 4 üldise enalapriili kliiniline efektiivsus vererõhu sihttaseme saavutamisel arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel tuntud tootjad oli madalam kui algse ravimi (Renitek, MSD) oma. Uuritud geneerilised ravimid olid farmakokineetiliselt samaväärsed Reniteciga. Saadud tulemuste põhjal järeldasid autorid, et geneeriliste enalapriili preparaatide terapeutiline samaväärsus ei ole sama.

Algse indapamiidi (Arifon, Servier) ja selle geneeriliste ravimite terapeutilisest mitteekvivalentsusest arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel on teatanud V.I. Petrov et al. , samas kui võrreldavate ravimite farmakokineetilised profiilid langesid kokku.

Eriti oluline on antimikroobsete ravimite geneeriliste ravimite samaväärsus, kuna madal antimikroobne aktiivsus võib põhjustada ravi kliinilise efektiivsuse vähenemist, mis on eriti oluline raskelt haigete patsientide ravis, ja mikroobide resistentsete vormide kiire leviku. Hiljutine algse flukonasooli (Diflucan, Pfizer) ja geneeriliste ravimite mükoloogilise aktiivsuse uuring näitas, et geneeriliste ravimite toime mitmesugused perekonna Candida seened on 2 korda madalam kui Diflucan. Samal ajal olid geneerilised ravimid algse ravimiga bioekvivalentsed.

Üks väljaannetest annab andmeid võrdlev analüüs Abbotti originaal klaritromütsiin ja 40 geneeriliste ravimite preparaati 13 riigist Aasias ja Ladina-Ameerikas. Selgus, et 8 preparaadis ei vastanud toimeaine sisaldus arendajafirma standarditele, 28 geneerilisel ravimil oli lahustumisel vabanenud toimeaine kogus oluliselt väiksem kui originaalil, kuigi neil kõigil oli vastav. spetsifikatsioon. Kakskümmend neli toodet 40-st ületasid Abbotti soovitatud saasteainete 3% piiri.

4 reprodutseeritud tsefotaksiimi preparaadi tahkete osakeste kogust suurendati 10 korda võrreldes originaalravimiga (Klaforan, Hoechst). Need geneerilistes ravimites sisalduvad osakesed võivad häirida mikrotsirkulatsiooni isheemilistes kudedes ning aidata kaasa respiratoorse distressi sündroomi ja hulgiorgani puudulikkuse tekkele rasketel patsientidel.

Kirjanduses on esitatud kaubamärgiga ja geneerilise klosapiini (Clozaril, Novartis Pharmaceuticals ja clozapine, Zenith Goldline Pharmaceuticals) võrdluse tulemused. Uuringu käigus selgus, et nende psühhotroopsete ravimite farmakokineetiliste parameetrite lahknevust täheldatakse 40% skisofreenia all kannatavatest patsientidest.

Bioekvivalentsuses esines olulisi erinevusi kaubamärgiga ravimite amitriptüliinvesinikkloriidi, nortriptüliinvesinikkloriidi, desipramiini, trimipramiinmaleaadi ja nende geneeriliste ravimite vahel.

Fenütoiini, valproehappe preparaatide erinevate geneeriliste ravimite bioekvivalentsuse kohta on läbi viidud üle 100 uuringu, mille käigus leiti olulisi lahknevusi originaal- ja geneeriliste ravimite farmakokineetilistes parameetrites.

Terapeutilise samaväärsusest rääkides tuleks mainida R. Mofseni jt uuringut, mis kirjeldab 7 juhtumit, kus kaubamärgiga klosapiini asendamine geneerilise ravimiga ei õnnestunud stabiilse vaimse seisundiga patsientidel, kes õppisid neuropsühhiaatrilises internaatkoolis. Rõhutatakse, et täpsustatud teraapiamuudatus tehti apteegi poolt ootamatult ning sellest ei teadnud ei arstid ega asutuse meditsiinitöötajad. Nende jaoks oli täielik üllatus patsientide psühhootiliste häirete taastumine, mille tõsidus nõudis viiel juhul 7-st kiireloomulisi meetmeid patsientide psühhiaatriahaiglasse üleviimiseks. Sarnasest juhtumist on teatatud üleminekul kaubamärgilt paroksetiinilt (Paxil) selle üldisele versioonile.

Hiljutises uuringus, milles osales 301 USA-s töötavat neuroloogi, 204 (67,8%) neist kogesid krambihoogude kordumist ja 168 (55,8%) teatasid kõrvaltoimete suurenemisest, kui vahetati kaubamärgiga epilepsiaravimitelt geneeriliste ravimite vastu.

Kirjeldame 11 juhtumit, kus pärast kaubamärgiga lamotrigiini asendamist selle geneeriliste ravimitega kadus kontroll epilepsiahoogude üle.

Nende uuringute tulemusena on mitmed riigid, sealhulgas Norra, vastu võtnud otsuseid, mis piiravad patsientide üleminekut kaubamärgiga epilepsiaravimitelt geneerilistele ravimitele ja Saksamaal ei soovitata seda protseduuri üldse.

Mitmed kontrollitud uuringud on näidanud, et üleminekul kaubamärgiga karbamasepiinilt üldisele karbamasepiinile korduvad krambid ootamatult.

Teises artiklis, mis avaldati 2000. aasta mais ajakirjas American Journal of Cardiology, viidatakse 64 elektrofüsioloogilise eksperdi, Põhja-Ameerika Elektrofüsioloogia Stimulatsiooni Seltsi liikmete arvamusele, kes teatasid 32 korduva arütmia juhtumist (vatsakeste virvendus, ventrikulaarne tahhükardia, kodade virvendus ja kodade virvendus). tahhükardia) kaubamärgiga antiarütmilise ravimi amiodarooni (Cordaron, Sanofi-Synthelabo) asendamisel selle geneeriliste ravimitega.

Tuleb märkida, et on ka publikatsioone originaal- ja geneeriliste ravimite terapeutilise samaväärsuse kohta. Ühes randomiseeritud topeltpimedas uuringus uuriti kahte paralleelset kroonilise skisofreeniaga ambulatoorsete patsientide rühma, keda raviti kaubamärgiga flufenasiindekanoaadiga. Esimene rühm viidi üle selle geneerilisele, teine ​​​​rühm jäeti esialgsele ravimile. 12 nädala pärast ei toimunud mõlemas rühmas olulisi muutusi seisundis, mis määrati kindlaks positiivse ja negatiivse sündroomi eriskaala järgi.

Rääkides kroonilised haigused, tuleb märkida, et paljud neist kipuvad korduma. Seda silmas pidades näevad kaasaegsed soovitused ette pikaajalist säilitusravi koos ravi katkestamisega. Praktikas on sageli olukord, kus ravi lõpetamine, mida enamasti tehakse haiglas, viiakse läbi originaalravimiga. Tulevikus, pärast patsiendi väljakirjutamist, asendatakse see ravim "majanduslikel" kaalutlustel sageli selle geneerilise ravimiga. Eespool esitatud andmete valguses on ilmne, et kõnealune asendamine on võimalik ainult siis, kui usaldatakse originaalravimite ja geneeriliste ravimite farmatseutilist, farmakokineetikat ja terapeutilist samaväärsust.

On teateid, et geneeriliste ravimite toomine ravimiturule ei too alati kaasa otseseid tervishoiukulusid. Hiljutine Kanada uuring analüüsis, et geneerilise ja kaubamärgiga klosapiini retsidiivide esinemissageduse 11% erinevus tühistab geneerilise klosapiini kulueelise. Sarnased andmed saadi epilepsiavastaste ravimite kohta.

Ülaltoodud andmed, nagu paljud teised, vastavalt Vene Föderatsiooni tervishoiuministeeriumi kliinilise peafarmakoloogi professor Yu.B. Belousov, hajutage müüt geneeriliste ravimite odavuse kohta, kuna nende kasutamise kulud on palju kõrgemad kui originaalravimite kasutamisel. Vastupidiselt levinud arvamusele, et geneerilised ravimid vähendavad otseseid ravikulusid, soodustavad konkurentsi ja alandavad kaubamärgiga ravimite hindu ning on isegi üks viis kulutõhusate meditsiinitehnoloogiate kasutuselevõtuks kliinilises praktikas, näitavad mõned hiljutised uuringud vastupidist.

Teadlane usub, et üleminek odavatelt geneerilistelt ravimitelt originaalravimitele on kasulik nii patsientidele kui ka ühiskonnale tervikuna. Ta usub, et originaalravimite efektiivsus- ja ohutusandmete ülekandmine nende koopiatele on vastuvõetamatu. Geneerilise ravimi farmakomajanduslike eeliste otsimise teeb mõistlikuks üksnes täieliku teabe kättesaadavus GMP nõuete järgimise kohta geneerilise ravimi tootmisel, selle farmakokineetilise ja terapeutilise samaväärsuse kohta võrreldes originaalravimiga. Vastasel juhul võivad formaalselt soodsad hinnanäitajad muutuda tohututeks lisakuludeks, näiteks soovimatute raviks kõrvalmõjud. Vastavalt Yu.B. Belousova, Vene Föderatsioonis välja kujunenud praktika, mis lubab geneerilise ravimi meditsiinilist kasutamist ainult selle bioekvivalentsuse andmete põhjal, on vale. Terapeutilise samaväärsuse määramiseks on vaja läbi viia nii piiratud kui ka ulatuslikud kliinilised uuringud geneerilise ravimi efektiivsuse kohta konkreetse haiguse korral, originaal- ja geneeriliste ravimite võrdleva efektiivsuse uuring, kasutades selgeid tulemusnäitajaid. Terapeutiline samaväärsus tähendab ka geneeriliste ravimite ohutusprofiili uuringute korraldamist intensiivse monitooringuga 5 aasta jooksul pärast kõrvaltoimete registreerimist.

Ilmselgelt vastanduvad originaalravimid alati geneeriliste ravimitega, kuid nende konkurents ravimiturul peaks põhinema nii originaalravimite kui ka geneeriliste ravimite tootmise kvaliteedinõuete rangel järgimisel, bioekvivalentsusanalüüside tulemustel, aga ka kliinilisel prooviandmed. Seetõttu peaks geneeriliste ravimite laialdane kasutamine kliinilises praktikas põhinema praktikutele kättesaadavatel selgetel näidustustel nende farmatseutilise, farmakokineetilise ja eelkõige terapeutilise samaväärsuse kohta originaalravimitega.

Viidete loetelu on juhtkirjas

Geneerilise ravimi (geneeriline) terapeutiline samaväärsus ja selle tõendamine.

N.P.Kutishenko1, S.Ju.Martsevitš1,2, I.V.Vašurina1
1FGU GNITs Venemaa tervishoiu ja sotsiaalarengu ministeeriumi peaminister, Moskva
2 Osakond tõenduspõhine meditsiin Esiteks MGMU neid. I. M. Sechenov

Ravimikoopiate (geneerilised ravimid, geneerilised ravimid) tõhususe ja ohutuse probleem valmistab teadlastele, arstidele ja avalikkusele jätkuvalt muret. Teda käsitletakse pidevalt teaduskonverentsidel ja sümpoosionidel, meedias, talle on pühendatud spetsiaalsed teaduslikud uuringud, milles mõnikord osalevad tuhanded patsiendid, näiteks ORIGINAL uuring (Indapamide Genericsilt Arifon retardile ülemineku efektiivsuse hindamine patsientidel, kellel on arteriaalne hüpertensioon) . Ja seda kõike hoolimata asjaolust, et selle probleemi teaduslik osa on paljudes uuringutes põhimõtteliselt juba ammu lahendatud ja selle praktiline osa kajastub paljudes regulatiivsetes dokumentides, mida arutatakse allpool. Iseloomulik on see, et originaalravimite ja geneeriliste ravimite võrdlevale hindamisele pühendatud publikatsioonid on välismaises teaduskirjanduses nüüdseks äärmiselt haruldased, kuigi viimasel ajal on selliseid väljaandeid ilmunud palju rohkem.

Teatud ebaselgused mõnede geneeriliste ravimite efektiivsuse ja ohutuse osas muidugi säilivad, kuid meie hinnangul peegeldavad need eelkõige probleeme nende vajalike tingimuste täitmisega, mis tänapäevaste kontseptsioonide kohaselt tagavad geneerilise ravimi terapeutilise samaväärsuse.

Käesoleva väljaande eesmärk on justnimelt tuletada meelde geneeriliste ravimite terapeutilise samaväärsuse hindamise aluspõhimõtteid.

Mis on geneeriline ravim (geneeriline ravim)

Nii kummaline kui see ka ei tundu, pole mõistel "üldine" ikka veel ühest definitsiooni: WHO (Maailma Terviseorganisatsioon), FDA (Food and Drug Administration), EMEA (Euroopa Ravimiamet), erinevate riikide tervishoiuministeeriumid pakuvad oma. reprodutseeritud ravimi määratlused, samuti kriteeriumid, mille alusel võib geneerilise ravimi lugeda terapeutiliselt samaväärseks originaalravimiga. Üldjuhul on need kriteeriumid samad, samas on teatud erinevused terapeutilise samaväärsuse uuringute läbiviimise olulisuse ja vajalikkuse hindamisel, et tõestada geneerilise ravimi vastavust originaalravimile nii efektiivsuse kui ohutuse osas.

Kahtlemata on Ameerika Ühendriikides täna kõige selgem, läbimõeldum ja teaduslikult põhjendatud geneeriliste ravimite samaväärsuse hindamise süsteem, mis kajastub ka FDA dokumentides. FDA määratluse kohaselt määratakse terapeutiline samaväärsus farmatseutilise samaväärsuse ja bioekvivalentsuse uuringute kaudu. Kui samaväärsuses kahtlust ei ole, omistatakse ravimile vastav kood, mis algab tähega “A”, mis tähendab ühtlasi, et seda võib käsitleda võimaliku võrdlusravimina (s.o võrdlusravimina). Kui bioekvivalentsuse andmed ei välista võimalikke kahtlusi farmatseutiliselt samaväärsete ravimite terapeutilise samaväärsuse osas või bioekvivalentsuse uuringut ei ole läbi viidud (näiteks paikselt manustatavate ravimite puhul), siis algab raviekvivalentsuse hindamise kood tähega "B". Enamik selle kodeerimissüsteemiga kooskõlas olevaid geneerilisi ravimeid saab reeglina koodi "AB" - see tähendab, et erinevused ravimite vahel on potentsiaalselt võimalikud, kuid samaväärsust kinnitavad piisavalt läbi viidud in vitro ja / ja in vivo uuringute tulemused. Tuleb märkida, et spetsiaalseid kliinilisi uuringuid, mis kinnitavad originaalravimi ja geneerilise ravimi terapeutilist samaväärsust, ei oodata.

WHO määratleb originaalravimi ja geneerilise (mitmeallika farmaatsiatoode) terapeutilise samaväärsuse mõnevõrra erinevalt. Vastavalt WHO nõuetele loetakse kaks ravimit terapeutiliselt samaväärseks, kui need on farmatseutiliselt samaväärsed (või farmatseutiliselt alternatiivsed) ja pärast sama molaarse annuse manustamist on nende toime efektiivsuse ja ohutuse osas sama manustamisviisi korral täpselt sama. manustamiseks ja samadel näidustustel. Seda tuleb tõendada asjakohaste bioekvivalentsusuuringutega, nagu farmakokineetilised, farmakodünaamilised, kliinilised või in vitro uuringud.

EMEA (Euroopa Ravimiameti) seisukohast on bioekvivalentsusuuringud vajalikud mitte ainult selleks, et tõestada geneerilise ja originaalravimi sarnasust põhiliste farmakokineetiliste parameetrite osas. Sellised uuringud pakuvad reaalne võimalus esialgse ravimi efektiivsuse ja ohutuse kohta saadud andmete ülekandmine geneerilisele ravimile, terapeutilise samaväärsuse uuringute läbiviimisel ei ole oodata (välja arvatud bioloogilised ravimid).

Venemaa föderaalseadus "Ravimite ringluse kohta" tutvustab geneerilise ravimi mõistet, kuid see on teatud vastuolus teiste riikide dokumentidega. Kooskõlas föderaalseadus Vene Föderatsiooni 12. aprill 2010 N 61-FZ "geneeriliste ravimite (need hõlmavad lihtsalt geneeriliste ravimite) uurimise protseduuri läbiviimisel ravimite kliiniliste uuringute käigus saadud teavet ja avaldatud spetsiaalsetes trükitud väljaannetes, nagu samuti dokumendid, mis sisaldavad bioekvivalentsuse uuringu ja (või) terapeutilise samaväärsuse uuringu tulemusi. Kui me räägime ravimite terapeutilise samaväärsuse uuringutest, siis see termin viitab kliinilise uuringu tüübile, mis viiakse läbi, et tuvastada teatud ravimvormi ravimite samad omadused, samuti samade näitajate olemasolu. ravimite ohutus ja efektiivsus, sama kliinilised mõjud nende rakendamisel.

Terapeutilise samaväärsuse kinnitamise küsimuses on teatud vastuolusid FDA reeglitega, samuti puuduvad dokumendid, mis määratleksid selliste kliiniliste uuringute läbiviimise protseduuri ja kriteeriumid. Kui pöörduda terapeutilise samaväärsuse määramiseks ajaproovitud FDA reeglite poole, siis peavad kindlasti olema täidetud viis tingimust: 1) ravimid peavad olema tunnistatud tõhusateks ja ohututeks, 2) need peavad olema farmatseutiliselt samaväärsed, sealhulgas nende arvu järgimine. toimeainetest, nende puhtus, kvaliteet, identsus, 3) vastavad bioekvivalentsusstandarditele ja uuringus osaleb vähemalt 24-36 vabatahtlikku, 4) on õigesti märgistatud ja lõpuks 5) on toodetud vastavalt GMP (Good Manufacturing Practice) nõuetele.

Terapeutilise samaväärsuse uuringute tähtsus

Vaatamata bioekvivalentsusnäitajate tähtsusele geneeriliste ravimite registreerimisel, säilitavad samaväärsust tõendavate kliiniliste uuringute tulemused siiski teatud tähtsuse. Suuremal määral kehtib see bioloogilist päritolu ravimite analoogide kohta (nn biosimilarid või biogeneerilised ravimid). Nende jaoks on terapeutilise samaväärsuse uuringud üks registreerimise tingimusi. Lähitulevikus ilmuvad sellised ravimid üha enam ravimiturule, kuna mitmete originaalsete bioloogiliste toodete (sealhulgas madala molekulmassiga heparaiinide) patentide kehtivusaeg on lõppemas. Sellega seoses on mõned geneeriliste ravimite tootjad asunud arendama biosimilaride tootmist, hoolimata asjaolust, et biosimilaride keemiline struktuur ja tootmise tehnoloogia on palju keerulisem kui traditsioonilised keemilised ravimid. Kuna biosimilaridel on keeruline kolmemõõtmeline ruumiline struktuur, on nende kvantitatiivset sisaldust bioloogilistes vedelikes üsna raske täpselt iseloomustada, mistõttu on üldtunnustatud seisukoht, et tavapärastest bioekvivalentsusuuringutest selliste ravimite puhul ilmselgelt ei piisa. See sunnib reguleerivaid asutusi nõudma biosimilaride tootjatelt nii prekliiniliste (toksikoloogiliste, farmakokineetika ja farmakodünaamiliste) kui ka kliiniliste uuringute (ravimi efektiivsuse ja ohutuse andmete täielik esitamine) ja ka immunogeensuse uuringu andmete esitamist. Bioloogilise päritoluga preparaatide hulka kuuluvad hormoonid, tsütokiinid, vere hüübimisfaktorid, monoklonaalsed antikehad, ensüümid, vaktsiinid ja rakkudel ja kudedel põhinevad preparaadid jne.

"Üldine asendus"

Tuleb märkida, et originaalravimite ja geneeriliste ravimite või erinevate geneeriliste ravimite terapeutilise toime erinevused on põhimõtteliselt lubatud mitmete rahvusvaheliste dokumentidega. Üsna kaua aega tagasi võeti kasutusele termin "geneeriline asendus", mida mõistetakse kui ravimi vabastamist, kaubanduslik nimi mis erineb arsti poolt ettenähtust ning toimeaine keemiline koostis ja annus on identsed. Maailma Meditsiiniassamblee dokumendid hoiatavad, et ravimite väljastamisel, mis ei ole täielikult identsed keemiline koostis, bioloogiline toime või terapeutiline efektiivsus, võib patsiendil tekkida ebapiisav toime, s.t. Koos kõrvaltoimed või ebapiisava terapeutilise efektiivsusega. See dokument juhib erilist tähelepanu asjaolule, et avalikke teenuseid kontroll peaks teavitama arste ühe või mitme tootja toodetud ravimite keemilise, bioloogilise ja terapeutilise identiteedi astmest ning ravimitootmisettevõtetes olemasolevad kvaliteedikontrolli teenistused peavad jälgima valmistatud ravimite pidevat vastavust keemiliste ja bioloogiliste omaduste standarditele. .

Tekib küsimus, miks, vaatamata väljakujunenud geneeriliste ravimite kontrollimeetoditele, satuvad turule sageli sellised geneerilised ravimid, mis selgelt ei vasta täielikult originaalravimitele ei efektiivsuse ega ohutuse ning mõnikord ka mõlema poolest. Selline olukord on meie riigile kahjuks üsna tüüpiline. Sellele küsimusele pole veel lõplikku vastust, kuid arvan, et peamine on geneeriliste ravimite prekliinilise hindamise põhimõtete rikkumine, millest oli eespool juttu. On hästi teada, et Venemaal ei järgita enamiku meie riigis toodetud ravimite tootmisel endiselt GMP standardit (arvatakse, et kõigi Venemaa ravimitootjate üleminek GMP kvaliteedistandardile peaks toimuma alles 2014. aasta jaanuariks) , ja ainuüksi see annab hea põhjuse ebastandardse kvaliteediga geneeriliste ravimite hankimiseks.

Millest peaks arst geneeriliste ravimite valikul juhinduma?

Tekib ka lihtsam küsimus: mida peaksid arstid ravimi valikul tegema, eriti juhtudel, kui see ravi on pikaajaline ja mille kvaliteet võib mõjutada patsiendi saatust, näiteks südame-veresoonkonna tüsistuste sekundaarsel ennetamisel. patsiendid kõrge riskiga. Ühest küljest kõik määrused, aga ka majanduslik otstarbekus, panevad arstid kasutama geneeriliste ravimite kasutamist (kui see on registreeritud). Teisest küljest näitavad mitmed hästi läbimõeldud kliinilised uuringud (kontrollimata uuringud ei lähe arvesse), et mitte kõik geneerilised ravimid ei ole täieõiguslikud koopiad. Farmaatsiaettevõtted kasutavad neid fakte oskuslikult ära, väites, et kõik geneerilised ravimid on defektsed ravimid ja neid kasutades määrab arst teadlikult vähem ravimeid. tõhus teraapia.

Enamik Venemaa spetsialiste, tunnistades ülaltoodud fakte, järeldavad, et on vaja läbi viia otsesed võrdlevad uuringud, et uurida terapeutilist samaväärsust nende geneeriliste ravimitega, mis on juba registreeritud ja kõige sagedamini välja kirjutatud kliinikus.valmistatud geneeriliste ravimitega Venemaal.

Seega ühest küljest pole põhjust kahelda, et geneerilise – originaalravimi täieliku koopia – loomine on täiesti võimalik. Teatud kõrvalekalded geneeriliste ravimite väljatöötamisel ja tootmisel võivad siiski mõjutada selle kvaliteeti. Ideaalis peaks need kõrvalekalded registreerima kogu prekliiniline kontrollisüsteem, kuid praktikas ei ole seda süsteemi ilmselt alati selgelt täheldatud, mis toob kaasa mittetäielikult samaväärsete geneeriliste ravimite ilmumise. Sellistel juhtudel on ainus viis geneeriliste ravimite kvaliteeti kinnitada metoodiliselt hästi kavandatud võrdlevate kliiniliste uuringute läbiviimine terapeutilise samaväärsuse uurimiseks. Selliste uuringute tulemused annavad ka täpsema vastuse sekkumise otstarbekuse küsimusele nii kuluefektiivsuse kui ka ligipääsetavuse seisukohalt.

Bibliograafia

1. Martševitš S. Yu. Narkootikumide koopiad, nagu koopiad kunstis, on erinevad. AIF. Tervis 2010; 4:2-3.
2. Martševitš S. Yu. Asendustabletid. Mis vahe on odavatel ja kallitel ravimitel? AIF. Tervis 2011, 8:35.
3. Karpov Yu.A., Nedogoda S.V., Kislyak O.A., Deev A.D. jt Programmi ORIGINAL peamised tulemused. Kardioloogia 2011; 3:36-41.
4. Johnston A, Staylas P, Stergiou G. Hüpertensiooni ravimite asendamise tõhusus, ohutus ja maksumus. Br J. Clin. Pharmacol. 70: 3; 320-334.
5. www.Juhis sarnaste bioloogiliste ravimite kohta (CHMP/437/04
6. Maailma Meditsiiniliidu avaldus geneeriliste ravimite asendamise kohta, vastu võetud 41. Maailma meditsiiniassambleel Hongkongis 1989. aasta septembris ja tühistatud WMA peaassambleel Santiagos 2005
7. VNOK soovitused "Südame-veresoonkonna haigustega patsientide ratsionaalne farmakoteraapia". Osana töögrupp: Martsevich S.Yu., Anichkov D.A., Belolipetskaja V.G., Kontsevaja A.V., Kutishenko N.P., Lukina Yu.V., Tolpygina S.N., Shilova E.V., Jakusevitš V.V. Südame-veresoonkonna profiil 2009; 6: lisa 4: 56 c.
8. Jakusevitš V.V. Kvaliteetne meditsiin: milline see peaks olema. Ratsionaalne farmakoteraapia kardioloogias 2006; 4:41-46.
9. Revelsky I.A. Ravimainete ja nendel põhinevate preparaatide võrdleva füsioloogilise hindamise meetod. Roszdravnadzori bülletään 2009; 4:48-51.
10. Martsevich S.Yu., Kutishenko N.P., Deev A.D. Originaalravimid ja geneerilised ravimid kardioloogias. Kas vahetatavuse probleemi on võimalik lahendada. Roszdravnadzori bülletään 2009; 4:48-51.