Reniin-angiotensiini süsteem (RAS) on paljude parameetrite reguleerimisel erakordse tähtsusega südame-veresoonkonna süsteemist ja neerufunktsioon, sealhulgas hooldamine vererõhk(AD). Rohkem kui sajandi pikkune kogemus selle, ilmselt inimese ühe peamise hormonaalsüsteemi uurimisel on võimaldanud tuvastada peamised ravieesmärgid, mille mõju avab uusi võimalusi ennetada või oluliselt aeglustada mitmete patoloogiliste protsesside areng.Viimased edusammud kroonilise südamepuudulikkusega (CHF), arteriaalse hüpertensiooniga (AH) patsientide ravis ja mis kõige tähtsam. reaalsed väljavaated paljude südame-veresoonkonna haiguste, eelkõige ateroskleroosi ennetamisel, on seotud mõjuga RAS-ile. Seetõttu pole juhus, et praegu on selles valdkonnas kõige aktiivsem uurimustöö kardiovaskulaarne patoloogia viiakse läbi ASD erinevate komponentide uurimisel ja see suund osutus uute rühmade loomise seisukohalt kõige viljakamaks. ravimid, esimest korda sihikindlalt ja mitte juhuslike leidude tulemusena.

Süsteemne (tsirkuleeriv) RAS

Millised on ASD-uuringute peamised tulemused arsti vaatevinklist. Angiotensiin II mängib selles süsteemis võtmerolli. (AII). Angiotensiin II toimib võimsa vasokonstriktiivse hormoonina, suurendades samaaegselt naatriumi ja vee reabsorptsiooni, sümpaatilist ja neerupealiste aktiivsust ning reguleerides mitte ainult funktsionaalseid, vaid ka struktuurseid muutusi müokardi ja vaskulaarsetes kudedes, stimuleerides teiste hormoonide vabanemist (joon. . 1).

Angiotensiin II moodustub selle prekursorist angiotensiin I-st ​​(AI) angiotensiini konverteeriva ensüümi (ACE) aktiivsuse mõjul. Sarnast ACE aktiivsust, ehkki peamiselt kopsuveresoonte endoteelis RAS-i uuringute varases staadiumis, on leitud ka tuvastatakse teiste kogumite veresoonte endoteelis ning muudes elundites ja kudedes, sealhulgas müokardis.

Klassikaliselt peetakse AII-d süsteemseks või ringlevaks hormooniks, mille prekursor AI toodetakse angiotensinogeenist proteaasiklassi reniini mõjul.

Reniin omakorda moodustub neerudes, jukstaglomerulaarrakkudes.Reniini vabanemist reguleerivad sellised tegurid nagu vererõhu muutused, elektrolüütide tasakaal, neerude verevool, sümpaatiline aktiivsus, AII, prostaglandiinid ja mõned teised.AII hüdrolüüsitakse kiiresti nii kudedes kui ka vereringes angiotensiin III ja teiste peptiidi fragmentideni.

Sellised ideed ASD kohta said aluse ühe praegu kõige populaarsema ravimiklassi loomisele - AKE inhibiitorid . Hilisemad uuringud, sealhulgas AKE inhibiitorite toime uuringud, on näidanud RAS-i toimimise uusi aspekte.

Lokaalne (koe) RAS

Hiljuti on saadud vaieldamatuid tõendeid selle kohta, et erinevatel kudedel ja organitel on oma lokaalne või koe RAS. Immunohistokeemilisi meetodeid kasutades leiti kardiovaskulaarsete neerude reguleerimisega seotud elunditest kõik RAS-i komponendid, nimelt angiotensinogeen, reniin, ACE, AI ja AII. homöostaas: neerud, neerupealised, aju, süda ja veresooned.. Seega tänapäeval RAS-i peetakse kahekomponendiliseks süsteemiks - tsirkuleerivaks ja kudedeks .Nende eesmärk osutus teistsuguseks.Kui ringlev RAS reguleerib lühiajalisi (hetkelisi) kardiovaskulaarse homöostaasi mõjusid (vasokonstriktsioon, vererõhu tõus, aldosterooni vabanemine), siis kudede RAS “kontrollib” veresoonte toonust selliste pikatoimeliste mehhanismide kaudu nagu rakkude kasvu ja elundi seisundit näiteks müotsüütide hüpertroofia kaudu. Eeldatakse, et kohalikud RAS-id vastutavad või osalevad aktiivselt selliste patoloogiliste protsesside nagu ateroskleroos, hüpertroofia ja fibroos arengus. Sellised kaasaegsed ideed RAS-i toimimine määrab suuresti suure huvi selle edasise uurimise ja teda mõjutavate meetodite täiustamise vastu.

Alternatiivsed viisid AII moodustamiseks

Lokaalsete (koe) RAS-ide avastamine näitas, et AII-d võivad genereerida alternatiivsed lokaalsed ensüümsüsteemid, olenemata reniinist ja ACE-st.AII-d saab toota angiotensinogeenist, kasutades ensüüme nagu koeplasminogeeni aktivaator, katepsiin G, toniin. mitte ainult ACE, vaid ka teiste seriinproteaaside - kümaaside mõju (5).

Põhimõttelise tähtsusega oli tõsiasi, et erinevates kudedes ja elundites domineerib AII moodustumise klassikaline (läbi ACE) või alternatiivne rada Selgus, et paremas südames domineerib AII moodustumine ACE kaudu, vasakus südames aga chemaasi kaudu. tee. Samamoodi tekib veresoontes AII adventitsias, mis määrab suuresti veresoone "jäikuse", peamiselt kümaasi raja kaudu, ja endoteelis täheldatakse kahe AII moodustumise raja sama aktiivsust.

Angiotensiini retseptorid

Oluline samm RAS-i uurimisel oli AII retseptorite avastamine ja seejärel nende jaoks väga selektiivsete ligandide abil nende retseptorite vähemalt 2 erineva alatüübi, AT1 ja AT2 eraldamine. Farmakoloogilised uuringud on seda näidanud AT1 vahendab praktiliselt kõiki teadaolevaid AII mõjusid (joonis 1).

AT2-retseptoreid esineb laialdaselt loote kudedes, kuid pärast sündi nende ekspressioon väheneb.Selle alatüübi funktsionaalne eesmärk pole päris selge. Eeldatakse, et teatud patoloogiliste seisundite korral (CHF, infarktijärgne paranemine) võib tekkida nende retseptorite taasekspressioon.

AT1 retseptorid on jaotunud erinevates organites ning nende funktsionaalsed omadused sõltuvad anatoomilisest lokalisatsioonist.Veresoontes põhjustab AT1 retseptorite stimuleerimine veresoonte seina vasokonstriktsiooni ja hüpertroofiat (läbi silelihasrakkude kasvufaktori geenide aktiveerimise) Sellised proliferatsiooniprotsessid täheldatakse pärast südame retseptorite stimuleerimist, mis põhjustab selle hüpertroofiat, kollageeni ja kiulise koe sisalduse suurenemist maatriksis. Samuti on nende retseptorite kaudu otsene inotroopne toime ja sümpaatilise aktiivsuse suurenemine koos arütmiate tekkega. viiakse läbi.

Sümpaatilises närvisüsteemis paiknevad AT1 retseptorid võivad suurendada katehhoolamiinide vabanemist presünaptilistest närvilõpmetest.Ajus saab AT1 retseptorite stimuleerimisega reguleerida vasomotoorseid keskusi (BP kontroll) ja janukeskust nii vasopressiini kui katehhoolamiinide vabanemise kaudu.

AT2 retseptorite funktsionaalset rolli ei mõisteta hästi. Võimalik, et nende stimulatsiooni kaudu vahendatakse otseselt vastandlikke reaktsioone: vasodilatatsioon, proliferatsiooni pärssimine, apoptoos.

Angiotensiini retseptorite blokaatorite (antagonistide) loomise eeldused

RAS-i farmakoloogiline pärssimine ACE aktiivsuse pärssimise kaudu omab suurt potentsiaali mitmete südame-veresoonkonna haiguste ravis ja ennekõike arteriaalne hüpertensioon, CHF ja diabeetiline nefropaatia mis on juba toonud kaasa märkimisväärseid edusamme kliiniline praktika.

Sageli aga tingitud kõrvalmõjud(köha) AKE inhibiitorid seda ei ole alati võimalik tõhusalt kasutada.Teisest küljest märgiti varem, et AII teke on võimalik ka muudel viisidel, mida ACE ei kontrolli ning see mehhanism on eriti oluline südames ja veresoontes. AII-retseptoreid blokeerivate ravimite loomine võimaldab selle mõju kõrvaldada, sõltumata genereerimisradadest, ilma homöostaasi ja muude peptiidsüsteemide, näiteks kiniini, muutusteta.

Esimene sünteetiline AII retseptorite blokeerija (antagonist), mis loodi 1971. aastal, oli peptiid saralasiin, kuid seda sai kasutada ainult parenteraalne manustamine ja omasid osalise agonisti omadusi.Esmakordselt mittepeptiidsed angiotensiini retseptori blokaatorid (ARB) sünteesiti imidasoliini derivaatide põhjal 80ndate keskel ja olid prototüübid kaasaegne põlvkond need ravimid (tabel 1) Nendel ainetel olid eelised suukaudse biosaadavuse, osalise agonisti aktiivsuse puudumise ja selektiivsuse tõttu AII alatüübi AT1 retseptorite blokeerimisel.

Angiotensiini retseptori blokaatorite toime

seda uus klass antihüpertensiivsed ravimid, mis on selektiivsed AT1 retseptorite blokaatorid (antagonistid) ja millel ei ole otsest mõju kiniinisüsteemile AT1 retseptorite blokeerimise tõttu langeb kõrgenenud vererõhk, vähendades vasokonstriktsiooni, aldosterooni ja katehhoolamiinide vabanemist ning reabsorptsiooni naatrium ja vesi.Angiotensiini retseptori blokaatorid osutusid mitte ainult tõhusateks antihüpertensiivseteks ravimiteks, vaid eksperimentaalsete ja kliiniliste uuringute kohaselt parandavad need sarnaselt AKE inhibiitoritega neerufunktsiooni diabeetilise nefropaatia korral, vähendavad vasaku vatsakese müokardi hüpertroofiat ja parandavad tsentraalset hemodünaamikat südamepuudulikkuse korral.

BAR-idel võib aga oletatavasti olla erinev toimespekter võrreldes AKE inhibiitoritega Fakt on see, et reniini vabanemist kontrollib AT1 retseptorite negatiivne tagasiside jukstaglomerulaaraparaadi rakkudele: kui retseptorit stimuleeritakse, siis reniin Nende retseptorite blokeerimine BAR-i abil takistab reniini inhibeerimist, selle kontsentratsioon suureneb ja see toob kaasa rohkem AII teket.

Seega luuakse AII suurenenud tootmisega AT1 retseptorite blokeerimise tingimustes tingimused AT2 retseptorite stimuleerimiseks. Nagu varem märgitud, võib see kaasa tuua selliseid soovitavaid mõjusid nagu vasodilatatsioon ja proliferatsiooni pärssimine lämmastikoksiidi sünteesi suurenemise kaudu ( EI) ja bradükiniini süsteem.

Sellised BAR-ide toime omadused võivad olla väga kasulikud aterosklerootiliste vaskulaarsete kahjustuste varajaste staadiumite ning südame- ja neerukudede struktuurimuutuste ennetamisel.

Angiotensiini retseptori blokaatorite kliiniline tähtsus

Kuigi selektiivsed BAR-id kujutavad endast suhteliselt uut suunda hüpertensiooni ja südamepuudulikkuse ravis, hõlmab see ravimite klass tänapäeval kuut. erinevad ravimid, mis on juba kliiniliseks kasutamiseks saadaval. Kuid nagu ka teistel antihüpertensiivsete ravimite klassidel, on BAR-idel mitte ainult klassispetsiifilised toimed, vaid ka farmakokineetilised ja farmakodünaamilised erinevused nende esindajate vahel (tabel 1).

Vastavalt keemilisele struktuurile võib angiotensiini retseptori blokaatorid jagada 3 rühma: bifenüültetrasooliumi ühendid (losartaan), mittebifenüültetrasooliumi ravimid (eprosartaan, telmisartaan) ja mitteheterotsüklilised ühendid (valsartaan) Vastavalt antagonismi astmele AT1 retseptoritele, konkureerivad (eprosartaan, losartaan) ja mittekonkureerivad (valsartaan, telmisartaan, irbesartaan, kandesartaan).

Kuigi erinevate AR-de farmakoloogilised profiilid on nende ainulaadsete keemiliste struktuuride tõttu kahtlemata erinevad, võib nende arstide jaoks huvipakkuvate ravimite peamised toimeparameetrid kokku võtta, kasutades näitena eprosartaani.

Eprosartaan (Teveten) on kõrge afiinsusega AT1 retseptorite suhtes ja põhjustab nende doosist sõltuvat blokaadi.Selle ravimi toime neerudele avaldub ilmselt väiksemates annustes, mis on vajalikud vererõhu alandamiseks ja arenevad nii soola ülekoormuse kui ka selle piiranguga. Eprosartaani toime üheks tunnuseks on teiste BAR-idega võrreldes suurem mõju sümpaatilisele aktiivsusele. Teada on, et üks viis kõrgenenud vererõhu vähendamiseks BAR-ide määramisel võib olla nende ravimite omadus suhelda sümpaatilise närvisüsteemiga.

RAS-i suurenenud aktiivsus põhjustab paratamatult AT1 suurenenud stimulatsiooni ja vastavalt sümpaatilise aktiivsuse suurenemist. närvisüsteem.Eksperimentaalsetel mudelitel, mis kasutavad erinevate BAR-ide fikseeritud annuseid, on näidatud nende teatud hierarhia sümpaatilise süsteemi aktiivsuse muutumise suhtes ja eprosartaanil on see omadus suuremal määral (joonis 2).

Eprosartaan (Teveten) , nagu ka teised BAR-id, on hästi talutav, sealhulgas pikaajaline kasutamine ja sagedus kõrvalmõjud esimest korda osutus see võrreldavaks platseeboga.Eprosartaanil ei leitud olulisi koostoimeid selliste sageli välja kirjutatud ravimitega nagu digoksiin, ranitidiin, ketokonasool, flukonasool.Samuti ei tuvastatud koostoimet tsütokroom P450 süsteemiga ja glükosuurilist toimet.

Järeldus

BAD-i uurimine on alles alanud ning selle klassi täielikku kirjeldust ja hinnangut on ennatlik anda, kuid täna pole kahtlust, et BAD-il on põhjust võtta mitmete südame-veresoonkonna haiguste ravis kõige väärikamad positsioonid. .

Kirjandus

1. Karpov Yu.A. Reniini avastamise saja-aastane aastapäev. Kliiniline farmakoloogia ja ravi. 1998; 8:46-9.

2.Opie L.H.Angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid: edasiminek jätkub.Kolmas väljaanne.1999.

3. Dzau V. Reniini-angiotensiini süsteem müokardi hüpertroofia ja puudulikkuse korral Arch Inter Med. 1993; 153:937-42.

4. Dzau V., Sasamura H., Hein L. Angiotensiini sünteesiteede ja retseptori alatüüpide heterogeensus: füsioloogilised ja farmakoloogilised tagajärjed J Hypertens, 1993; 11 (tarvik 3): S11-S18.

5. Urata H., Boehm K. D., Philip A. jt Angiotensiooni II moodustava kümasi rakkude lokaliseerimine ja piirkondlik jaotumine südames, J Clin Invest., 1993; 91:1269-81.

6 Goodfriend T.L., Elliott M.E., Catt K.J. Angiotensiini retseptorid ja nende retseptorid, N Engl J Med. 1996; 334:1649-54.

7. Unger T., Chung O., Csikos T. jt, Angiotensin receptors, J Hypertens, 1996; 14 (tarne 5): S95-S103.

8. Pals D. T., Massucci F. D., Sipos F., Dennig Jr G. S. Angiotensiin II vaskulaarse toime spetsiifiline konkureeriv antagonist, Cirs Res. 1971; 29:664-12.

9.Kang P.M., Landau A.J., Eberhardt R.T., Frishman W.H. Angiotensiin II retseptori antagonistid: uus lähenemine reniin-angiotensiin süsteemi blokaadile. Am heart J.1994; 127:1388-401.

10. De Gasparo M., Levens N. Kas angiotensiin II retseptorite blokeerimine pakub kliinilist kasu võrreldes angioteeni konverteeriva ensüümi pärssimisega? Pharmacol Toxicol.1998; 82:257-71.

11. Sigare H.M., Carei R.M. Alamtüüp-2 (AT2) angiotensiini retseptor reguleerib neerude tsüklilise guanosiini 3’, 5’-monofosfaadi ja AT1 retseptori vahendatud prostaglandiini E2 tootmist teadvusel rottidel.J Clin Invest.1996; 97: 1978-82.

12. Ohlstein E.N., Brooks D.P., Feuerstein G.Z.et al., 1997; 55:244-51.

13.T.Hedher, Himmelmann A.Eprosartaani ühe või kahe ööpäevase annuse efektiivsus ja taluvus essentsiaalse hüpertensiooni korral. J Hüpertensioon.1999; 17:129-36.

Arvustused puuduvad

Minimaalsete kõrvaltoimetega usaldusväärse antihüpertensiivse aine otsimine on kestnud mitu sajandit. Selle aja jooksul selgitati välja suurenenud rõhu põhjused ja loodi palju ravimirühmi. Kõigil neil on erinev toimemehhanism. Kuid kõige tõhusamad on ravimid, mis mõjutavad vererõhu humoraalset reguleerimist. Angiotensiini retseptori blokaatoreid (ARB) peetakse praegu nende seas kõige usaldusväärsemaks.

Ajalooline teave

Üks esimesi ravimite rühmi, mis mõjutavad rõhu humoraalset reguleerimist, olid. Kuid praktika on näidanud, et need ei ole piisavalt tõhusad. Vererõhku tõstvat ainet (angiotensiin 2) toodetakse ju teiste ensüümide mõjul. Südames aitab selle esinemisele kaasa ensüüm kümaas. Seetõttu oli vaja leida ravim, mis blokeeriks angiotensiin 2 tootmise kõigis elundites või oleks selle antagonist.

1971. aastal loodi esimene peptiidravim, saralasiin. Oma struktuurilt sarnaneb see angiotensiin 2-ga. Seetõttu seondub see angiotensiini retseptoritega (AT), kuid ei tõsta vererõhku. Ravim toimib kõige paremini reniini suurenenud kogusega. Ja feokromotsütoomiga vabaneb see saralasiini mõjul suur hulk adrenaliin. Kuigi see ravim on tõhus antihüpertensiivne aine, on sellel mitmeid puudusi:

• Saralasiini süntees on töömahukas ja kulukas protsess.
• Organismis hävitatakse see peptidaaside poolt koheselt, see toimib vaid 6-8 minutit.
• Ravimit tuleb manustada intravenoosselt, tilgutades.

Seetõttu ei levinud see laialdaselt. Seda kasutatakse hüpertensiivse kriisi raviks.

Tõhusama, pikaajalisema otsimine aktiivne ravim jätkus. 1988. aastal loodi esimene mittepeptiidne BAR, losartaan. Seda kasutati laialdaselt 1993. aastal.

Hiljem leiti, et angiotensiini retseptori blokaatorid on tõhusad isegi selliste kaasuvate haiguste korral nagu:

• 2. tüüpi diabeet;
• nefropaatia;
• krooniline südamepuudulikkus.

Enamik selle rühma ravimeid on lühitoimelise toimega, kuid nüüdseks on loodud erinevaid BAR-e, mis tagavad pikaajalise rõhu vähendamise.

Miks ja kuidas BAR-id vererõhku langetavad

Arteriaalse rõhu reguleerimise funktsiooni täidab angiotensiin 2 polüpeptiid, BAR-id on selle konkurendid. Nad seonduvad AT-retseptoritega, kuid erinevalt angiotensiin 2-st ei põhjusta:

• vasokonstriktor toime;
• norepinefriini, adrenaliini vabanemine;
• naatriumi ja veepeetus;
• ringleva vere mahu suurenemine.

Angiotensiini retseptori blokaatorid teevad rohkem kui lihtsalt vererõhku langetavad. Need, nagu ka AKE inhibiitorid:

• parandada neerufunktsiooni diabeetilise nefropaatia korral;
• vähendada vasaku vatsakese hüpertroofiat;
• parandada vereringet kroonilise südamepuudulikkuse korral.

BAP-i kasutatakse ka ateroskleroosi, südame- ja neerukudede struktuurimuutuste ennetamiseks.

Loodud on palju BAR-e ja ainult arst saab valida, milline ravim on parem. Lõppude lõpuks erinevad nad mitte ainult oma struktuuri poolest.

Angiotensiini retseptori blokaatorid võivad olla aktiivsed vormid ravimid ja eelravimid. Näiteks valsartaanil, telmisartaanil, eprosartaanil endal on farmakoloogiline toime. Ja kandesartaan aktiveerub pärast metaboolseid muutusi.

BAR-idel võib olla ka aktiivseid metaboliite. Neil on:

• losartaan;
• tasosartaan;
• olmesartaan.

Nende ravimite aktiivsed metaboliidid on tugevamad ja kestavad palju kauem kui ravimid ise. Näiteks losartaani aktiivne metaboliit on 10-40 korda efektiivsem.

BAR-id erinevad ka retseptoritega seondumise mehhanismi poolest:

• konkureerivad antagonistid (losartaan, eprosortaan) seonduvad retseptoritega pöörduvalt;
• mittekonkureerivad antagonistid (valsartaan, irbesartaan, kandesartaan, telmisartaan).

Praegu on käimas kliinilised uuringud selle kohta, kuidas BAR-id retseptoreid täpselt mõjutavad.

Oluline on teada! Hetkel on BAR-i uuringud tegelikult alles alanud ja lõpevad mitte varem kui 4 aasta pärast. Kuid juba on teada, et neid ei saa raseduse ajal võtta, neeruarterite kahepoolne stenoos, hüperkaleemia.

BAR-i kasutamise tunnused

Erinevalt saralasiinist on uutel ravimitel pikem toime ja neid saab võtta tablettidena. Kaasaegsed angiotensiini retseptori blokaatorid seonduvad hästi plasmavalkudega. Minimaalne periood nende kehast eemaldamiseks on 9 tundi.

Neid võib võtta koos toiduga või ilma. Ravimi suurim kogus veres saavutatakse 2 tunni pärast.Pideva kasutamise korral saavutatakse statsionaarne kontsentratsioon nädala jooksul.

BAR-e kasutatakse ka hüpertensiooni raviks, kui AKE inhibiitorid on vastunäidustatud. Annus sõltub valitud ravimi tüübist ja patsiendi individuaalsetest omadustest.

• valsartaan;
• irbesartaan;
• kandesartaan;
• losartaan;
• telmisartaan;
• eprosartaan.

Kõik need ravimid, kuigi need on angiotensiin 2 blokaatorid, on nende toime mõnevõrra erinev. Valige kõige sobivam tõhus ravim Sõltuvalt patsiendi individuaalsetest omadustest võib seda teha ainult arst.

See on ette nähtud hüpertensiooni raviks. See blokeerib ainult AT-1 retseptoreid, mis vastutavad veresoonte seina toonuse eest. Pärast ühekordset manustamist ilmneb toime 2 tunni pärast. Annuse määrab arst sõltuvalt patsiendi individuaalsetest omadustest, kuna mõnel juhul võib ravim olla kahjulik.

1. Enne kasutamist on rikkumiste parandamine kohustuslik. vee-soola ainevahetus. Hüponatreemia, diureetikumide, valsartaani kasutamine võib põhjustada püsivat hüpotensiooni.
2. Seda põdevatel patsientidel on vaja kontrollida seerumi kreatiniini ja uurea taset.
3. Kuna ravim eritub peamiselt sapiga, ei soovitata seda kasutada sapiteede obstruktsiooni korral.
4. Valsartaan võib põhjustada köha, kõhulahtisust, turset, unehäireid ja libiido langust. Selle kasutamisel suureneb viirusnakkuste tekke oht märkimisväärselt.
5. Ravimi võtmise ajal on soovitatav olla ettevaatlik potentsiaalselt ohtlike tööde tegemisel, auto juhtimisel.

Ebapiisavate teadmiste tõttu ei määrata valsartaani lastele, rasedatele ja imetavatele naistele. Kasutage koos teiste ravimitega ettevaatusega.

Alandab aldosterooni kontsentratsiooni, kõrvaldab angiotensiin 2 vasokonstriktsiooniefekti, vähendab südame koormust. Kuid see ei inhibeeri bradükiini hävitavat kinaasi. Ravimi maksimaalne toime on 3 tundi pärast manustamist. Terapeutilise kuuri peatamisel taastub vererõhk järk-järgult algsele väärtusele. Erinevalt enamikust BAR-idest ei mõjuta irbesartaan lipiidide metabolism ja seetõttu ei takista ateroskleroosi teket.

Ravimit tuleb võtta iga päev samal ajal. Kui te unustate annuse võtmata, ei tohi järgmisel korral annust kahekordistada.

Irbesartaan võib põhjustada:

• pearinglus;
• nõrkus;
• peavalu;
• iiveldus.

Erinevalt valsartaanist võib seda kombineerida diureetikumidega.

Ravim laiendab veresooni, vähendab südamelööke ja veresoonte seina toonust, parandab neerude verevoolu, kiirendab vee ja soolade eritumist. Hüpotensiivne toime ilmneb järk-järgult ja kestab päeva. Annus valitakse individuaalselt, sõltuvalt erinevatest teguritest.

1. Koos raske neerupuudulikkus ravi algab väikeste annustega.
2. Maksahaiguste korral soovitatakse ravimit võtta ettevaatusega, kuna kõige aktiivsem metaboliit, mis moodustub maksas eelravimist.
3. Kandesartaani kombineerimine diureetikumidega on ebasoovitav, võib tekkida püsiv hüpotensioon.

Losartaan kaalium

Lisaks sellele, et see BAR alandab tõhusalt vererõhku, suurendab see vee ja naatriumi eritumist organismist ning alandab kusihappe kontsentratsiooni veres. Hüpertensiooni ravis positiivse efekti saavutamiseks on soovitatav pikk ravikuur, vähemalt 3 nädalat. Annus valitakse individuaalselt ja see sõltub mitmest tegurist:

1. Kaashaiguste esinemine. Maksa- ja neerupuudulikkuse korral on ette nähtud minimaalne kogus.
2. Losartaani kombineeritud ravis diureetikumidega ei tohi ööpäevane annus ületada 25 mg.
3. Kui ilmnevad kõrvaltoimed (pearinglus, hüpotensioon), siis ravimi kogust ei vähendata, kuna need on nõrgad ja mööduvad.

Kuigi ravimil pole väljendunud kõrvaltoimed ja vastunäidustused, seda ei soovitata kasutada raseduse, imetamise, laste ajal. Optimaalse annuse valib arst.

Telmisartaan

Üks tugevamaid BAR-e. See on võimeline välja tõrjuma angiotensiin 2 seotusest AT 1 retseptoritega, kuid ei näita afiinsust teiste AT retseptorite suhtes. Annus määratakse individuaalselt, kuna mõnel juhul piisab hüpotensiooni tekitamiseks isegi väikesest ravimikogusest. Erinevalt losartaanist ja kandesartaanist ei muudeta neerufunktsiooni kahjustuse korral annust.

• primaarse aldosteronismiga patsiendid;
• maksa- ja neerufunktsiooni tõsiste häiretega;
• rasedad, imetavad lapsed ja noorukid.

Telmisartaan võib põhjustada kõhulahtisust, düspepsiat, angioödeemi. Ravimi kasutamine provotseerib nakkushaiguste arengut. Võib esineda valu alaseljas, lihastes.

Oluline on teada! Maksimaalne hüpotensiivne toime saavutatakse mitte varem kui üks kuu pärast ravi algust. Seetõttu ei tohi telmisartaani annust suurendada, kui ravi esimestel nädalatel ei ole efektiivne.

Eprosartaan

Tervetel inimestel pärsib eprosarta angiotensiin 2 toimet vererõhule, neerude verevoolule ja aldosterooni sekretsioonile. Arteriaalse hüpertensiooni korral annab see pideva ja kerge hüpotensiivse toime, mis püsib kogu päeva. Pärast esimese annuse võtmist ei esine ortostaatilist hüpotensiooni (rõhu langus kehaasendi muutmisel). Ravi äkilise katkestamisega ei kaasne tõsist hüpertensiooni. Eprosartaan ei mõjuta südame löögisagedust ega veresuhkru taset. Seetõttu ei ole sellel erilist kliinilist tähtsust hüpertensiooni ravis suhkurtõve, tahhükardia korral.

Eprosartaan on efektiivne primaarse hüpertensiooni raviks. Seda soovitatakse erineva raskusastmega neerupuudulikkuse korral.

Selle kasutamisel võivad tekkida kõrvaltoimed:

• pearinglus;
• kõhulahtisus;
• riniit;
• peavalu;
• köha;
• õhupuudus;
• valu rinnus.

Need kõrvaltoimed on lühiajalised, täiendavat ravi ega ravimi ärajätmist pole vaja.

Oluline meeles pidada! BAR-i mõju alles uuritakse. Seetõttu ei soovitata neid lastele, rasedatele, koos teiste ravimitega. Tuvastatud kõrvaltoimed on ebaolulised, kuid ravikuuri saab määrata ainult arst, kuna annus ja ravi kestus sõltuvad erinevatest teguritest, sealhulgas BAD-iga seotud ravimite toimemehhanismist.

Esindusliku valimi (1993) põhjal võib väita, et arteriaalse hüpertensiooni (AH) levimus Venemaal on meeste seas 39,2% ja naiste seas 41,1%. Samal ajal on haiguse olemasolust teadlikud vaid 58,9% naistest ja 37,1% meestest, ravi saavad vastavalt 46,7% ja 21,6% (sealhulgas efektiivne ravi - 17,5% ja 5,7%) (esmane aruanne eksperdid Arteriaalse hüpertensiooni Uurimise Teaduslik Selts, Ülevenemaaline Kardioloogide Teaduslik Selts, Osakondadevaheline südame-veresoonkonna haiguste nõukogu, 2000). Hüpertensiooniga patsientide ravi taktikat reguleerivad praegu Maailma Terviseorganisatsiooni (WHO) ja Rahvusvahelise Arteriaalse Hüpertensiooni Ühingu (ISH) ekspertide soovitused (WHO-ISH soovitused, 1999) ning riiklikud diagnoosi- ja ravijuhised. Selle põhjal välja töötatud arteriaalse hüpertensiooni (Üle-Venemaa Kardioloogia Teadusliku Seltsi hüpertensiooni sektsioon, 2001). Nende soovituste kohaselt on hüpertensiooni ravi eesmärk vähendada üldist kardiovaskulaarse haigestumuse ja suremuse riski, mis hõlmab vererõhu langetamist sihtmärgini (alla 140/90 mmHg), samuti kõigi tuvastatud riskitegurite korrigeerimist (näiteks , hüperkolesteroleemia, suhkurtõve piisav ravi). Kuna hüpertensiooni ravikuur on ebaefektiivne (enamasti ei saa hüpertensiooni ravida), peab patsient saama pidevalt individuaalselt valitud antihüpertensiivset ravi.

Sest pikaajaline ravi AH kasutab praegu b-blokaatoreid, diureetikume, angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitoreid, angiotensiini retseptori blokaatoreid, kaltsiumi antagoniste, a-blokaatoreid. Teatavasti mängib angiotensiin II olulist rolli arteriaalse hüpertensiooni patogeneesis, põhjustades vasokonstriktsiooni, stimuleerides aldosterooni sünteesi ja selle vabanemist, naatriumi tagasiimendumist neerudes, südamelihase kasvu ja silelihasrakkude proliferatsiooni. veresooned, perifeerse noradrenergilise aktiivsuse suurenemine ja mitmed muud mõjud. Seetõttu kõige lootustandvam meditsiiniline korrektsioon Praegu peetakse hüpertensiooniks angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitoreid, mis takistavad angiotensiin I muutumist angiotensiin II-ks, ja angiotensiini retseptori blokaatoreid. Laialdaselt kasutatavatel AKE inhibiitoritel on küll väga tõhusad, kuid neil on bradükiniini ja aine P metabolismi tõttu mitmeid kõrvaltoimeid (sealhulgas köha, angioödeem).

Angiotensiini retseptori blokaatoritel on AKE inhibiitorite ees mitmeid eeliseid – need pärsivad täpsemalt ja tõhusamalt reniin-angiotensiini süsteemi aktivatsiooni kardiovaskulaarseid toimeid. Praegu on see kõige “noorem” antihüpertensiivsete ravimite rühm (esimene neist on 1988. aastal sünteesitud losartaan) mitmete ravimitega, mis erinevad üksteisest mõnevõrra toimemehhanismi ja farmakokineetiliste omaduste poolest.

Keemilise struktuuri järgi eristatakse bifenüültetrasooli derivaate (losartaan, irbesartaan, kandesartaan), mittebifenüülnetetrasooli ühendeid (eprosartaan, telmisartaan) ja mitteheterotsüklilisi ühendeid (valsartaan); sõltuvalt aktiivse metaboliidi olemasolust - eelravimid (losartaan, kandesartaan) ja aktiivsed raviained(valsartaan, irbesartaan, telmisartaan, eprosartaan); sõltuvalt angiotensiin II antagonismi tüübist - konkureerivad antagonistid (losartaan, eprosartaan) ja mittekonkureerivad (valsartaan, irbesartaan, kandesartaan, telmisartaan). Erinevate angiotensiini retseptori blokaatorite peamised omadused on toodud allpool.

Angiotensiini retseptori blokaatorite hüpotensiivne toime on peamiselt seotud angiotensiin II vasokonstriktiivse toime pärssimisega, mis toimub veresoonte seintes olevate retseptorite kaudu. Lisaks põhjustab angiotensiin II retseptorite blokeerimine aldosterooni sekretsiooni vähenemist, naatriumi ja vee reabsorptsiooni vähenemist neerutuubulite proksimaalses segmendis.

Teatud rolli hüpotensiivses toimes võib mängida II tüüpi angiotensiini retseptorite stimuleerimine koos suurenenud (I tüüpi retseptorite blokeerimise tõttu) angiotensiin II tasemega. Eeldatakse, et II tüüpi angiotensiini retseptorite stimuleerimine võib põhjustada vasodilatatsiooni ja proliferatiivsete protsesside pärssimist.

Samal ajal on elektrofüsioloogilised uuringud loomadel näidanud, et angiotensiin II, aktiveerides sümpaatilise närvisüsteemi noradrenergiliste neuronite presünaptilisi angiotensiini retseptoreid, suurendab norepinefriini vabanemist. Uurides erinevate angiotensiini retseptori antagonistide (valsartaan, irbesartaan, losartaan, eprosartaan) mõju sümpaatilisele väljundile, mida stimuleeriti detserebreerunud normotensiivsetel rottidel. selgroog, täheldati inhibeerivat toimet ainult eprosartaani puhul. Seega on kliinilises praktikas eprosartaan (teveten) ainus ravim oma rühmas, mis suudab terapeutiliste annuste korral blokeerida nii presünaptilisi kui ka angiotensiini retseptoreid veresoontes.

Terapeutilistes annustes kasutatavad angiotensiini retseptori blokaatorid vähendavad süstoolset vererõhku keskmiselt 10-20 mm Hg võrra. Art. ja diastoolne - 10-15 mm Hg võrra. Art., mis on näidatud paljudes uuringutes. Maksimaalne vererõhu langus saavutatakse enamikul patsientidest pärast 3-4-nädalast ravi.

Siin on näiteks mõned kliinilised uuringud eprosartaani efektiivsuse kohta. 8-nädalane topeltpime, platseebokontrollitud, randomiseeritud, kliiniline (243 patsienti arteriaalne hüpertensioon kerge kuni mõõdukas) uuring eprosartaaniga (teveten annuses 600 mg üks kord päevas) näitas, et ravim alandas vererõhku oluliselt tõhusamalt kui platseebo: eprosartaani rühmas langes süstoolne vererõhk 6 mm Hg. Art., Diastoolne - 7,5 mm Hg. Art.; erinevus võrreldes platseeborühma tulemustega oli statistiliselt oluline. Ravi peeti efektiivseks, kui diastoolne rõhk istuvas asendis langes 90 mm Hg-ni. Art. või diastoolse vererõhu langus algväärtusest 10 mm Hg. Art. ja veel. Eprosartaani rühmas oli ravi efektiivne 42% patsientidest, platseeborühmas - 21%.

Eprosartaani annuse ja vererõhu languse vahelist seost hinnati mitmekeskuselises topeltpimedas paralleelses platseebokontrolliga uuringus, mis hõlmas 364 patsienti baasjoon diastoolne vererõhk 95-114 mm Hg. Art. Hinnati eprosartaanravi efektiivsust annustes 400, 600, 800, 1200 mg üks kord ööpäevas võrreldes platseeboga, ravi kestus oli 8 nädalat. Saadud tulemuste kohaselt oli ravimi optimaalne algannus 600 mg päevas.

13-nädalases topeltpimedas platseebokontrolliga paralleelrühmauuringus said 243 patsienti eprosartaani ööpäevases annuses 400–800 mg üks või kaks korda päevas. Ravimi annust korrigeeriti esimese 9 nädala jooksul kuni optimaalse hüpotensiivse toime saavutamiseni, misjärel jätkus ravimiravi efektiivse annusega veel 4 nädalat. Taas leidis kinnitust eprosartaani hüpotensiivne toime (diastoolne vererõhk langes ravirühmas keskmiselt 9 mm Hg ja platseeborühmas 4 mm Hg) ning terapeutiline toime oli sama, kui ravimit manustati üks või kaks korda. päev. Ravi eprosartaaniga (üks kord päevas) oli efektiivne 46,8% juhtudest.

Mitmetes uuringutes oli võimalik näidata, et angiotensiini retseptori blokaatorid on vähemalt sama tõhusad kui AKE inhibiitorid (). Näiteks 26-nädalases topeltpimedas kliinilises uuringus (528 kerge kuni mõõduka hüpertensiooniga patsienti vanuses 21–78 aastat) oli eprosartaan annuses 400–600 mg ööpäevas efektiivsem kui ravi enalapriiliga. annus 5-20 mg päevas. Eprosartaani rühmas oli rohkem patsiente, kellel antihüpertensiivne ravi oli efektiivne (81,7%) kui enalapriili rühmas (73,4%). Saadud tulemusi analüüsides selgus, et seniilsete patsientide alarühmas oli "ravile reageerimise" juhtude sagedus sama kui noortel patsientidel. Sarnased tulemused saadi teises uuringus eprosartaani ja enalapriili hüpotensiivse toime võrdlevast hindamisest kerge kuni mõõduka arteriaalse hüpertensiooni korral.

Eprosartaani (400-800 mg päevas kahes annuses) ja enalapriili (10-40 mg päevas ühes annuses) võrdlevat efektiivsust raske arteriaalse hüpertensiooni korral uuriti 10-nädalases topeltpimedas uuringus, milles osales 118 patsienti (78%). neist üle 65-aastased). Annust tiitriti iga kahe nädala järel; vajadusel lisati ravile hüdroklorotiasiid (hüpotiasiid 25 mg päevas). Ravi eprosartaaniga põhjustas süstoolse ja diastoolse vererõhu märkimisväärsema languse võrreldes enalapriiliga; diureetikumide lisaretsept oli mõlemas rühmas vajalik peaaegu samale arvule patsientidele (39% patsientidest eprosartaani rühmas, 37% enalapriili rühmas). Seega, võrreldes enalapriiliga, vähendab eprosartaan tõhusamalt kõrgenenud süstoolset vererõhku raske arteriaalse hüpertensiooni korral.

Mitmetes uuringutes on hinnatud erinevate angiotensiini retseptori blokaatorite efektiivsust. Näiteks 8-nädalases uuringus osales 567 kerge kuni mõõduka arteriaalse hüpertensiooniga patsienti (). Ravi irbesartaaniga annuses 300 mg ööpäevas oli veidi efektiivsem kui ravi losartaaniga annuses 100 mg ööpäevas; patsientide osakaal, kes reageerisid ravile, oli vastavalt 52% ja 42%. 4-nädalases topeltpimedas randomiseeritud kliinilises uuringus, milles osales 60 patsienti, leiti, et eprosartaan (600 mg üks kord päevas) on efektiivsem kui losartaan (50 mg üks kord päevas). Patsiente, kelle ravi peeti efektiivseks, oli 73% eprosartaani rühmas ja 53% losartaani rühmas.

Kaasaegsete antihüpertensiivsete ravimite kõige olulisem nõue on pikk kokkupuute kestus, mis võimaldab teil vererõhku 24 tunni jooksul kontrollida Pikaajaliste ravimite hüpotensiivse toime raskuse ja kestuse hindamiseks tegi USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA) ettepaneku . kasutage suhet "lõpp:tipp" (trough:peak, T / P), see tähendab suhet süstoolse või diastoolse rõhu väikseima languse vahel annustevahelise intervalli lõpus ja selle maksimaalse languse vahel ravimi toime kõrgusel. . Optimaalne näib olevat antihüpertensiivne ravi, mille puhul ei esine päeva jooksul olulisi vererõhu kõikumisi ehk see koefitsient peaks kalduma ühtseks ehk 100%-ni. FDA soovitab, et lõpu ja tipu suhe peaks olema vähemalt 50%; see tähendab, et kaasaegsed antihüpertensiivsed ravimid peaksid 24 tundi pärast manustamist tagama vererõhu languse vähemalt 50% näitajate langusest maksimaalse hüpotensiivse toime perioodil. See võimaldab tõhusalt kontrollida vererõhku ravimi annuste vahel; vererõhu madalad kõikumised aitavad vähendada veresoone seina kahjustusi ja sellest tulenevalt väheneb arteriaalse hüpertensiooni kardiovaskulaarsete tüsistuste esinemissagedus.

Erinevate angiotensiini retseptori blokaatorite T / P suhte väärtused on esitatud.

Kasutades ambulatoorset vererõhu jälgimist, on tõestatud, et angiotensiini retseptori blokaatorite ühekordne annus tagab vererõhu kontrolli terve päeva jooksul, sealhulgas hommikuti, mil veresoonkonna õnnetuste (müokardiinfarkti ja insultide) tekkerisk on eriti suur; ainult losartaani tuleb mõnel juhul manustada kaks korda päevas. T / P suhte kõrgeimad väärtused (st efektiivse hüpotensiivse toime pikim kestus) leiti eprosartaani, irbesartaani ja kandesartaani kasutamisel.

Angiotensiini retseptori blokaatorite kõrge efektiivsus on kombineeritud hea talutavusega. Platseebokontrollitud kliiniliste uuringute käigus saadud andmete kohaselt ei erine kõrvaltoimete sagedus selle ravimirühmaga ravi ajal sellest näitajast platseeborühmas. Eelkõige on kõrvaltoimete sagedus losartaanravi ajal 15,3% võrreldes 15,5% platseeborühmas, valsartaanravi ajal - 15,7% versus 14,5%; kõrvaltoimete esinemissagedus eprosartaanravi ajal on toodud tabelis. 5. On väga oluline, et selle rühma ravimid erinevalt AKE inhibiitoritest ei põhjustaks ega süvendaks köha. Seega on angiotensiini retseptori blokaatorid üsna ohutud; nende kasutamise vastunäidustused on ainult rasedus, hüperkaleemia ja kahepoolne neeruarteri stenoos.

Vastavalt Riiklikud soovitused arteriaalse hüpertensiooni diagnoosimise ja ravi kohta (2001) on angiotensiini retseptori blokaatorite kasutamise absoluutseks näidustuseks AKE inhibiitorite talumatus (köha nende kasutamise ajal), suhteline näidustus on kongestiivne südamepuudulikkus. Viimane soovitus on seotud asjaoluga, et Pitt B. et al. (1997) on losartaan võimeline pikendama kroonilise südamepuudulikkusega patsientide eluiga.

Siiski tuleb märkida, et nii sümpatoadrenaalse kui ka angiotensiin-aldosterooni süsteemide pärssimine eprosartaaniga põhjustab süstoolse vererõhu märkimisväärset langust, mistõttu on selle ravimi kasutamine paljutõotav isoleeritud süstoolse hüpertensiooni, insuldijärgse arteriaalse hüpertensiooni, rasvumise, stressi korral. -indutseeritud, metaboolne, alkohoolne hüpertensioon (Kobalava Zh. D., Moiseev V. S., 2000).

Kirjandus

1. Argenziano L., Trimarco B. Eprosartaani ja enalapriili mõju eakate hüpertensiivsete patsientide ravis: 26-nädalase topeltpimeda mitmekeskuselise uuringu alarühma analüüs. Eprosartani rahvusvaheline uurimisrühm. Curr Med Res Opin, 1999; 15(1):9-14.
2. Gavras I., Gavras H. Eprosartaani ja enalapriili mõju hüpertensiivsetel patsientidel reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemile ja ohutusparameetritele: 26-nädalase topeltpimeda mitmekeskuselise uuringu tulemused. Eprosartani rahvusvaheline uurimisrühm. Curr Med Res Opin, 1999; 15(1):15-24.
3. Gradman A. H., Gray J., Maggiacomo F., Punzi H., White W. B. Üks kord päevas manustatava eprosartaani, angiotensiin II antagonisti hindamine süsteemse hüpertensiooniga patsientidel. Eprosartaani uuringurühm. Clin Ther, 1999; 21(3):442-453.
4. Hedner T., Himmelmann A., Eprosartani rahvusvahelise uuringurühma jaoks. Eprosartaani üks ja kaks korda päevas manustatavate annuste efektiivsus ja taluvus essentsiaalse hüpertensiooni korral. J. Hypertens, 1999; 17:129-136.
5. Kassler-Taub K., Littlejohn T., Elliot W. et al., Irbesartani uuringu uurijate jaoks. Kahe angiotensiin II retseptori antagonisti, irbesartaani ja losartaani, võrreldav efektiivsus kerge kuni mõõduka hüpertensiooni korral. Olen J hüpertensioon. 1998; 11:445-53.
6. Ohlstein E. H., Brooks D. P., Feuerstein G. Z., Ruffolo R. R. Sümpaatilise väljavoolu pärssimine angiotensiin II retseptori antagonisti, eprosartaani, kuid mitte losartaani, valsartaani või irbesartaani poolt: seos angiotensiin II retseptori prejunktsionaalse blokaadi erinevustega. Farmakoloogia, 1997; 55(5):244-51.
7. Oparil S. Eprosartaan versus enalapriil angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitori köhaga hüpertensiivsetel patsientidel. Curr Ther Res, 1999; 60(1):1-14.
8. Ponticelli C., Eprosartani uuringurühma jaoks. Eprosartaani ja enalapriili efektiivsuse võrdlus raske hüpertensiooniga patsientidel. Am J. Hypertens, 1997; 10:128A.
9. Puig J. G., Mateos F., Buno A., Ortega R., Rodriguez F., Dal-Re. R. Eprosartaani ja losartaani mõju kusihappe metabolismile essentsiaalse hüpertensiooniga patsientidel. J. Hypertens, 1999; 17(7):1033-1039.
10. Weber M. Eprosartaani kliiniline efektiivsus. farmatseutiline teraapia. 1999; 19(4, osa 2):95-101.

Südame-veresoonkonna haigused (CVD) on peamine surmapõhjus maailmas, põhjustades 17,5 miljonit surmajuhtumit aastas. Igal aastal sureb infarkti 7,6 miljonit inimest, insulti 5,7 miljonit inimest. Esialgsete prognooside kohaselt kokku aastaks 2020 on südame-veresoonkonna haigustesse surevate inimeste arv ligikaudu 25 miljonit. Samas aastaks on südame-veresoonkonna haigused prognooside kohaselt peamine puude põhjus. Sellega seoses jätkub uute ravimite otsimine SVH-sse haigestumuse ja suremuse vähendamiseks.

XX sajandi 90ndatel. on uus grupp farmakoloogilised preparaadid, mille toime põhineb reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) aktiivsuse pärssimisel angiotensiin II angiotensiin I tüüpi retseptorite tasemel. Neid ravimeid nimetatakse angiotensiini retseptori I tüüpi blokaatorid(BRA) või angiotensiin II retseptori antagonistid(ARA).

Praegu uuritakse ARB-de kohta südame-veresoonkonna haiguste ravis. ARB klass täieneb uute esindajatega (tabel 1).

Tabel 1.Angiotensiini blokaatorite klassifikatsioonII

Ravim	Keemiline rühm	Farmakoloogiline aktiivsus	Ühenduse olemus retseptoriga	Afiinsus AT-retseptorite suhtesI
Valsartaan	Mitteheterotsükliline		Mittekonkureeriv
Irbesartaan	Bifenüültetrasool		Mittekonkureeriv
Kandesartaan	Bifenüültetrasool	Eelravim (CV 11974)	Mittekonkureeriv
Losartaan	Bifenüültetrasool	Eelravim (E3174)	Mittekonkureeriv
Telmisartaan	Nebifenüültetrasool		Mittekonkureeriv
Eprosartaan	Nebifenüültetrasool		Konkurentsivõimeline

ARB-de toimemehhanism sarnaneb angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoritega (ACEI), mis inhibeerivad ACE-d, mis osaleb inaktiivse angiotensiin (AT) I muundamisel AT II-ks, mis on võimas vasokonstriktor ja millel on mitmeid. muudest mõjudest. Per viimased aastad Mitmed uuringud on läbi viidud, et leida vastuseid järgmistele küsimustele:

.kuidas ARB-d on kardiovaskulaarsete haiguste ravis tõhusamad kui AKE inhibiitorid;

.kas AKE inhibiitori ja ARB kombinatsioon on südame-veresoonkonna haiguste ravis efektiivsem kui AKE inhibiitor või ARB.

Viimaste uuringute tulemused lubavad ühemõtteliselt väita, et südame-veresoonkonna haiguste progresseerumine on seotud RAAS-i aktiivsuse suurenemisega. RAAS-i krooniline hüperaktivatsioon väljendub selle peamise efektorpeptiidi angiotensiin II sisalduse suurenemises veres ja kudedes. Angiotensiin II peamised füsioloogilised toimed hõlmavad vasokonstriktsiooni, aldosterooni sünteesi ja sekretsiooni suurenemist, naatriumi ja veepeetust, sümpaatilise närvisüsteemi toonuse suurenemist, vasopressiini, endoteliin-1 ja norepinefriini suurenenud vabanemist, kardiomüotsüütide ja sidekoe kasvu stimuleerimist. rakud müokardis, silelihasrakkude ja fibroblastide proliferatsioon veresoonte seinas, samuti mesangiaalrakud neeru glomerulites. Angiotensiin II kahjustav toime sihtorganitele väljendub müokardi hüpertroofia ja müokardiofibroosi tekkes, ateroskleroosi progresseerumises, intraglomerulaarse rõhu tõusus koos järgneva nefroskleroosi tekkega ja patoloogilises tserebrovaskulaarses rekonstrueerimises. Angiotensiin II ja teiste RAAS-i efektorpeptiidide toimet vahendavad spetsiifilised angiotensiini retseptorid. Angiotensiin II toimib peamiselt 1. ja 2. tüüpi retseptoritele (AT1 ja AT2). Enamik RAAS-i aktivatsiooniga seotud funktsionaalseid ja struktuurseid muutusi südames, veresoontes ja neerudes on tingitud angiotensiin II mõjust AT1 retseptoritele. RAAS-i aktiivsuse vähenemist saab saavutada kas angiotensiin II sünteesi pärssimise või AT1-retseptorite blokeerimisega. Kliinilistes tingimustes kasutatakse selle probleemi lahendamiseks AKE inhibiitoreid või ARB-sid. Igal neist RAAS-i mõjutamise meetoditest on oma eelised ja puudused. On teada, et ACE kontrollib ainult 15-20% angiotensiin II moodustumist. ATII moodustumist saab läbi viia lisaks põhirajale, milles ACE mängib võtmerolli, muul viisil, milles osalevad kümaasid, katepsiin G, koeplasminogeeni aktivaator, toniin jne. Alternatiivne ACE-st sõltumatu ATII moodustumine toimub peamiselt kudedes. Sellega seoses ei välista AKE inhibiitorite ravis ATII aktiivsuse vähenemine veres, et selle sisaldus kudedes ei muutu. See on koe ATII aktiivsus, mis määrab selle kahjustava toime määra sihtorganitele. Pikaajalise raviga AKE inhibiitoritega kaasneb hüperrenineemia ja suurenenud angiotensiin I moodustumine, mis konkureerib selle klassi ravimitega AKE-ga seondumise pärast, samuti ATI-st ATII-ks muutumise alternatiivsete radade aktiveerimine. Samal ajal ei vähenda ACE (kininaas II) blokeerimine mitte ainult ATII moodustumist, vaid takistab ka bradükiniini muutumist mitteaktiivseteks peptiidideks. Endoteelirakkudele toimides stimuleerib bradükiniin lämmastikoksiidi, prostatsükliini ja endoteeli hüperpolarisatsioonifaktori tootmist, millel on vasodilateerivad, trombotsüütide ja proliferatsioonivastased omadused. Bradükiniini lagunemise pärssimine mängib olulist rolli neurohormonaalse tasakaalu taastamisel koos RAAS-i aktiivsuse suurenemisega.

ARB-d blokeerivad AT1 retseptoreid ja vähendavad ATII toimet, olenemata sellest, kuidas see moodustub. Samal ajal on AT1 retseptorite blokeerimise üheks tagajärjeks ATII ja teiste RAAS-i efektorpeptiidide moodustumise reaktiivne suurenemine. AT1 retseptori blokaadi tingimustes põhjustavad RAAS efektorpeptiidid teist tüüpi AT1 retseptorite täiendavat stimuleerimist. Mõned AT2 retseptori stimuleerimise mõjud on vastupidised AT1 retseptori stimuleerimise omadele. Seega põhjustab angiotensiin II toime AT2 retseptoritele vasodilatatsiooni, natriureesi, kardiomüotsüütide hüpertroofia ja fibroblastide proliferatsiooni pärssimist müokardis, samuti endoteeli-, silelihas- ja mesangiaalrakkude proliferatsiooni ja migratsiooni. Üks AT2 retseptorite stimuleerimise mõjudest on kininogeeni aktiveerumine, mis aitab kaasa bradükiniini moodustumisele veresoone seinas ja sellest tulenevalt lämmastikoksiidi, prostatsükliini ja endoteeli hüperpolarisatsioonifaktori vabanemise suurenemisele. Seega soodne farmakoloogilised toimed koosnevad otsesest blokeerivast toimest AT1 retseptoritele ja kaudsest stimuleerivast toimest AT2 retseptoritele (joonis 1).

Riis. 1. AKE inhibiitorite ja ARA mõjupunktid

ARB-de eelis AKE inhibiitorite ees seisneb selles, et need blokeerivad RAAS-i täielikuma ja selektiivsema. Lisaks aitavad ARB-d kaasa angiotensiin II kaitsva toime elluviimisele, suurendades selle toimet AT2 retseptoritele ega mõjuta otseselt kallikreiini-kiniini süsteemi, mille aktiveerumine on seotud AKE inhibiitorite peamiste kõrvaltoimetega - kuiv köha. ja angioödeem. Teisest küljest ei suurenda bradükiniini lagunemise vältimine mitte ainult AKE inhibiitorite kõrvaltoimete riski, vaid on ka nende organoprotektiivse toime oluline komponent.

AKE inhibiitorite ja ARB-de näidustused on identsed. Mõlemad ravimirühmad vähendavad vererõhku arteriaalse hüpertensiooniga (AH) patsientidel, aeglustavad kroonilise südamepuudulikkuse (CHF) progresseerumist ja kaitsevad sihtorganeid. Sellega seoses on arstil sageli valikuprobleem: millist RAAS-i aktiivsust pärssivate ravimite klassi tuleks konkreetses kliinilises olukorras eelistada? Tänapäeval pole sellele küsimusele ühest vastust. Võimaluse üle arutatakse aktiivselt ühistaotlus AKE inhibiitorid ja ARB-d SVH raviks, kuid selle kombinatsiooni eeliste ja piirangute osas puudub üksmeel. Kliinilises praktikas kasutatakse AKE inhibiitoreid palju sagedamini kui ARB-sid, kuna selle klassi ravimid on paremini uuritud, arstidele tuttavamad ja patsientidele kättesaadavamad. ARB-de kasutamise alus vastavalt ekspertide soovituste nõuetele CHF ravi ja AH, seni on olnud ainult individuaalne talumatus AKE inhibiitorite suhtes. Samal ajal võimaldavad hiljutised andmed nende klasside ravimite mõju kohta südame-veresoonkonna haiguste kulgule selgemalt määratleda kliinilised probleemid, mille puhul võib eelistada ARB-de või AKE-inhibiitorite ja ARB-de kombinatsiooni kasutamist.

Viimastel aastatel on ARB-de efektiivsuse kohta läbi viidud suur hulk uuringuid (joonis 2)

Riis. 2. Kliinilised uuringud kasutades AT II retseptori blokaatoreid

Erinevate ARB-de (losartaan, valsartaan, irbesartaan ja kandesartaan) antihüpertensiivse toime uuringute tulemuste metaanalüüs näitas, et pideva ravi taustal 24 tundi pärast ravimi võtmist täheldati patsientidel kõige suuremat vererõhu langust. kandesartaani saamine. Hüpotensiivse toime raskuse võrdlev hindamine näitas olulist erinevust kandesartaani ja valsartaani vahel. K. Fridmani jt uurimuses. On näidatud, et hüpertensiooniga patsientidel annab kandesartaani kasutamine annuses 16 mg päevas tugevama hüpotensiivse toime kui losartaani ja valsartaani kasutamine vastavalt 50 ja 80 mg ööpäevas. Vererõhu tõus, aldosterooni sekretsiooni suurenemine ja muud intravenoosselt manustatud angiotensiin II negatiivsed mõjud kandesartaanravi ajal olid oluliselt vähem väljendunud kui losartaani ja valsartaani taustal. Autorid jõudsid järeldusele, et kandesartaan blokeerib AT1 retseptoreid tõhusamalt kui teised ARB-d. CARLOSi uuringus võrreldi kandesartaani ja hüdroklorotiasiidi (vastavalt 16 ja 12,5 mg) ning losartaani ja hüdroklorotiasiidi (vastavalt 50 ja 12,5 mg) kombinatsioonide hüpotensiivset toimet hüpertensiivsetel patsientidel 24 ja 48 tundi pärast ravimite võtmist eelneva taustal. 6 nädalat ravi nende ravimitega.kombinatsioonid. Kandesartaani kasutavatel patsientidel oli vererõhu langus oluliselt suurem kui losartaani kasutavatel patsientidel.

ELITE II uuringu eesmärk oli võrrelda II-IV funktsionaalse südamepuudulikkusega eakate patsientide ravi tulemusi losartaani ja kaptopriiliga. Surmade sagedus kõigist põhjustest, samuti äkksurm eduka elustamise korral võrreldud rühmade patsientidel oli sama. Alarühmade ellujäämise analüüsimisel täheldati kaptopriili ebausaldusväärset eelist, mis saavutas b-adre'i saanud patsientidel statistilise olulisuse taseme. blokaatorid ja spironolaktoon, samuti patsientide alarühmas, kelle vasaku vatsakese väljutusfraktsioon on üle 32%. Losartaani eeliseks oli kõrvaltoimete väiksem esinemissagedus. OPTIMAALi uuringu kohaselt mõjutab ravi kaptopriili ja losartaaniga võrdselt müokardiinfarkti tõttu südamepuudulikkusega patsientide surmariski. Uuring VALIANT näitas, et kaptopriil ja valsartaan ei erine oma toime poolest kroonilise südamepuudulikkusega komplitseeritud müokardiinfarktiga patsientide prognoosile. RESOLVD uuringu tulemused näitasid, et südamepuudulikkusega patsientidel aeglustavad enalapriil ja kandesartaan võrdselt vasaku vatsakese patoloogilise remodelleerumise protsessi, vähendavad aju natriureetilise peptiidi ja aldosterooni taset veres.

Küsimusele, milline ravimite klass - AKE-inhibiitorid või ARB-d - kuulub konkreetses kliinilises olukorras prioriteediks, tuleks lisada veel üks: millistes kliinilistes olukordades on otstarbekas neid kombineerida? Teoreetiliselt tundub AKE inhibiitorite ja ARB-de kombinatsioon väga atraktiivne: AKE supressioon vähendab angiotensiin II moodustumist ja suurendab bradükiniini positiivset mõju ning AT1 retseptorite blokeerimine vähendab võimalust realiseerida angiotensiin II negatiivset mõju, mis moodustub AKE-sõltumatutele radadele ja suunab selle toime AT2 retseptoritele.

AKE inhibiitorite lisamine ARB-ravile on ebapraktiline, kuna viimased aitavad kaasa RAAS-i aktiivsuse täielikule ja selektiivsele vähenemisele. Sel juhul pärsivad AKE inhibiitorid nn ARB-d jet boost AT II sünteesi ja selle tulemusena nõrgendada AT II tüüpi 2 retseptorite kaudset stimulatsiooni, mida peetakse ARB-de antihüpertensiivse toime üheks peamiseks mehhanismiks. Selle kombinatsiooni kasutamise pooldajad viitavad asjaolule, et esiteks ei suuda AKE inhibiitorid üksi tagada RAAS-i täielikku blokeerimist, samas kui ARB-de täiendav kasutamine võib selle aktiivsust oluliselt vähendada. Teiseks ei vahenda AKE inhibiitorite farmakoloogilist toimet mitte ainult toime RAAS-ile, vaid ka bradükiniini lagunemise pärssimine. Kolmandaks, AKE inhibiitorite poolt põhjustatud AT II moodustumise pärssimine aitab kaasa AT I suurenenud konversioonile AT III-ks ja IV-ks, mis on eriti tõhus ARB poolt põhjustatud AT I taseme reaktiivse tõusu tingimustes.

Selle kombinatsiooni kasutamise kogemus on piiratud, esimesed tulemused on väga mitmetähenduslikud. Kuid just AKE inhibiitorite kombinatsioon ARB-dega võib olla kasulik ja isegi asendamatu kõrge reniinisisaldusega hüpertensioonivormide ravis.

AKE inhibiitori ja ARB kombinatsiooni on tõestatud mitmetes uuringutes. 199 hüpertensiooniga patsienti ja diabeet tüüp 2 (SD 2). Võrreldi ARB monoteraapia antihüpertensiivset efektiivsust kandesartaani annuses 16 mg/päevas, AKE inhibiitori lisinopriiliga annuses 20 mg/päevas ja nende kombinatsiooniga. Keskmine jälgimisperiood oli 24 nädalat. Kombineeritud ravi kasutamisel täheldati oluliselt suuremat vererõhu (BP) langust kui iga ravimi monoteraapia korral.

RAAS-i kahetasandilise blokaadi kliinilised tulemused CHF-iga patsientidel olid oodatust vähem muljetavaldavad. Uuringus VALIANT võrreldi valsartaani, kaptopriili ja nende kombinatsiooniga ravi mõju nende patsientide prognoosile, kellel on ägedal perioodil südamepuudulikkusega komplitseeritud müokardiinfarkt. Mõju üldisele suremusele ning kombineeritud hindamiskriteeriumi, mis hõlmas kardiovaskulaarset suremust, müokardiinfarkti esinemissagedust ja südamepuudulikkuse progresseerumist, osas ei olnud valsartaani ja kaptopriili kombineeritud kasutamine efektiivsem kui nende eraldi kasutamine, kuid kaasnes kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemine. RESOLVD uuringu tulemused näitasid, et kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel kaasneb enalapriili ja kandesartaani kombineeritud kasutamisega võrreldes nende eraldi kasutamisega märkimisväärne hüpotensiivse toime suurenemine ja ravi inhibeeriv toime lõpp- vasaku vatsakese diastoolne maht, kuid suurendab veidi surmaohtu. Val-HeFT uuringus ei avaldanud valsartaani lisamine kroonilise südamepuudulikkusega patsientide kombineeritud ravile, mis sisaldas enalapriili, elulemust, kuid vähendas oluliselt haiglaravi riski. Selle uuringu tulemused tekitasid muret seoses neurohumoraalsete modulaatorite kombinatsiooni kasutamisega südamepuudulikkuse progresseerumise vältimiseks, kuna patsientide alarühmades saadud andmete analüüs näitas, et AKE inhibiitorite, ARB-de ja β- blokaatorid mõjutavad prognoosi negatiivselt.

Programmis CHARM saadi rohkem julgustavaid tulemusi ARB-de kasutamisest CHF-i patsientide kompleksse farmakoteraapia osana. Kandesartaanraviga (annus tiitriti 32 mg-ni päevas) kaasnes peaaegu statistiliselt oluline üldise suremuse vähenemine 9% võrra (p=0,055), kardiovaskulaarsetest põhjustest tingitud suremuse märkimisväärne vähenemine 12% võrra ja haigestumise sagedus. kroonilise südamepuudulikkuse tõttu haiglaravi 21% ja esmase lõpp-punkti (surm kardiovaskulaarsete põhjuste tõttu või haiglaravi CHF tõttu) sagedus 16%. Kandesartaani kasutamine patsientidel, kelle vasaku vatsakese väljutusfraktsioon on alla 40% ja kes ei talu AKE inhibiitoreid (uuring CHARM-Alternative), vähendas oluliselt esmase tulemusnäitaja esinemissagedust 23%. Kandesartaani ja AKE inhibiitorite kombineeritud kasutamisega madala vasaku vatsakese väljutusfraktsiooniga patsientidel kaasnes CHARM-Added uuringu kohaselt esmase tulemusnäitaja sageduse märkimisväärne vähenemine 15% võrra ja kardiovaskulaarsetest põhjustest põhjustatud surmajuhtumite vähenemine. 16%. Uuringus CHARM-Preserved patsientidel, kellel oli säilinud vasaku vatsakese väljutusfraktsioon, ei vähenenud kandesartaanravi ajal esmase tulemusnäitaja sagedus oluliselt 11%, kuid isegi selles uuringus (nagu ka kahes teises) kandesartaan ravi viis statistiliselt olulise hospitaliseerimiste arvu vähenemiseni seoses CHF progresseerumisega.

Programm CHARM võimaldas hankida tõendeid kandesartaani positiivse mõju kohta südamepuudulikkusega patsientide prognoosile, sõltumata vasaku vatsakese süstoolse düsfunktsiooni olemasolust või puudumisest, samuti soost, patsientide vanusest ja samaaegsest ravist.

Uuring ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone ja kombinatsioonis Ramipril Global Endpoint Trial) viidi läbi selleks, et teha kindlaks ARB-de ja AKE inhibiitorite kombinatsiooni koht kõrge kardiovaskulaarse riskiga patsientide ravis. Selle uuringu tulemusi, mis hõlmas 25620 patsienti ja kestis 5,5 aastat, esitleti 31. märtsil 2008 Ameerika Kardioloogia Kolledži 57. iga-aastasel teaduslikul istungil.

Esmane eesmärk, mille uurijad esialgu seadsid, oli hinnata, kas telmisartaan 80 mg ööpäevas oleks vähemalt sama efektiivne kui 10 mg ramipriil päevas esmase tulemusnäitaja – kardiovaskulaarse surma, müokardiinfarkti, insuldi ja südamepuudulikkuse tõttu haiglaravi – vähendamisel. Uuringu teine ​​osa on pühendatud küsimusele, kas telmisartaani ja ramipriili kombinatsioon parem rakendus ramipriili üksinda nende tulemusnäitajate vähendamiseks.

Kõik mõistsid, et teoreetilisest vaatenurgast on selline kombinatsioon ainulaadne võimalus blokeerida veresoonte kahjustuste progresseerumise kahjulikud patofüsioloogilised mõjud. Nii sündiski idee jagada uurimus mitmeks osaks.

Uuringu kolmas osa nimega ONTARGET/TRANSCEND keskendub ARB-de kasutamisele patsientidel, kes erinevatel põhjustel ei talu AKE inhibiitoreid. Telmisartaani võrreldi platseeboga, kuna seni ei ole ühegi teise ARB või muu ravimirühma tõhusus osutunud.

Selle uuringu tulemused näitasid selgelt, et telmisartaan sama efektiivne kui ramipriil esmase tulemusnäitaja vähendamisel (lk<0,003) и столь же эффективен в снижении дополнительных конечных точек, как в исследовании НОРЕ (p<0,001), при сохранении более 90% преимуществ применения рамиприла у пациентов с высоким кардиоваскулярным риском. Как и ожидалось, переносимость телмисартана была значительно лучше в связи с меньшим количеством таких побочных эффектов, как кашель и ангионевротический отек. Одним из основных доказательств исследования является то, что БРА телмисартан не увеличивает риск развития ИМ у пациентов высокого риска, а снижает его.

Seega on tänaseks tõestatud võimalus kasutada telmisartaani samal eesmärgil kui ramipriili. See on kliinilise praktika jaoks väga oluline.

Ka üllatusi ei tulnud. Teadlastele tuli üllatusena, et AKE inhibiitori ja ARB kombinatsioon ei andnud täiendavat positiivset kasu, nagu näitasid eksperimentaalsed uuringud. Lisaks ilmnes mõnel juhul negatiivne mõju neerufunktsioonile, mistõttu oli vaja läbi viia saadud andmete retrospektiivne analüüs, et hinnata neerufunktsiooni patsientidel, kellel esines kombineeritud ravi kasutamisel halvenemist.

Uuring ONTARGET näitas võimalust vältida uute suhkurtõve episoodide või glükoositaluvuse häire teket telmisartaanravi ajal. Kui aga ramipriiliga tehtud HOPE-uuringus demonstreeriti uute kliiniliselt oluliste DM-i juhtude arvu olulist vähenemist, siis ONTARGETis ei ole see toime nii oluline ning positiivne kliiniline tulemus glükoositaluvuse vähendamise osas saadi peamiselt patsientidel, kellel oli juba selline häire.

Kuna me räägime konkreetsest uuringust, siis tuleb märkida, et see põhineb kaasaegsel baasteraapial. ONTARGETi ajal viitas vaskulaarsete tüsistuste tekkimise tõenäosus trombotsüütidevastaste ravimite kasutamisele; statiine kasutati madala tihedusega lipoproteiini kolesterooli kõrge tasemega patsientidel; südame isheemiatõvega patsiendid said beetablokaatoreid. Kõik need ravimirühmad on südamepatsientide jaoks ülitähtsad teraapiad. Kuid tuleb meeles pidada, et tegelikus kliinilises praktikas ei saa ühe või kahe ravimi tõestatud toimet klassi toimele üle kanda. Uuring ONTARGET näitas, et praegu on selgeid tõendeid ARB-de rühma ainsa ravimi – telmisartaani – pikaajalise ennetava toime kohta.

Viimastel aastatel läbi viidud uuringud ARB-de tõhususe kohta on kajastunud ekspertide seisukohtades mitmes soovituses. Seega märgiti 2007. aasta EOAS/ESC suunistes: „AKE inhibiitorite ja ARB-de kombinatsioone uuritakse praegu käimasolevates uuringutes. Kuigi selle rühma ravimid võivad üksteisega kattuda erinevatel tasemetel ja neil on sama toimemehhanism, langetab nende kombinatsioon diabeetilise ja mittediabeetilise nefropaatiaga patsientidel vererõhku oluliselt ja omab tugevamat antiproteinuurilist toimet kui kumbki komponent. See kombinatsioon parandas CHF-i ellujäämist. Siiski jääb ebaselgeks, kas selle kombinatsiooni eeliseid saab korrata, suurendades lihtsalt iga komponendi annust monoteraapiana.

Näidustused ARB määramiseks:

.Krooniline südamepuudulikkus

.Möödunud müokardiinfarkt

.diabeetiline nefropaatia

.Vasaku vatsakese hüpertroofia

.Kodade virvendus

.metaboolne sündroom

.AKE inhibiitorite võtmise ajal köha.

ARB-de positsioon südame-veresoonkonna haiguste farmakoteraapias ei ole lõplikult kindlaks tehtud. Loomulikult võivad selle klassi ravimid toimida alternatiivina AKE inhibiitoritele nende individuaalse talumatuse korral. Kuid ilmselt on ARB-de kliinilise kasutamise põhisuund elundite kaitse. Kõigepealt tuleb märkida selle klassi ravimite kasutamise paljutõotavaid tulemusi, et vältida ajuveresoonkonna õnnetusi ja neerude funktsionaalse halvenemise progresseerumist. ARB-de kasutamine II tüüpi diabeedi ennetamiseks tundub paljutõotav, eriti metaboolse sündroomiga patsientide ravis. Spetsiaalsed kliinilised uuringud väärivad ARB-de võimet ennetada ägeda isheemia ja müokardi reperfusiooni negatiivseid tagajärgi.

Kahtlemata on AKE inhibiitorid ja ARB-d väga tõhusad ravimid, mis parandavad südame-veresoonkonna haigustega patsientide prognoosi. Ilmselgelt ei tulene nende tõhusus mitte niivõrd antihüpertensiivsest toimest, kuivõrd mõjust teistele SVH arengu seni uurimata mehhanismidele. Sellega seoses on vaja täiendavaid uuringuid ARB-de toimemehhanismide kohta ja nende kasutamise näidustuste selgemat määratlust.

L I T E R A T U R A

1. Cohn J.N., Tognoni G.A.. // Uus Ingl. J. Med. - 2001. - Vol. 345. - Lk 1667-1675.

2. Dickstein K., Kjeshus J.// Lantsett. - 2002. - Vol. 360. - R. 752-760.

3. Elmfeldt D., Olofsson B., Meredith P. // Vererõhk. - 2002. - Vol. 11. - R. 293-301.

4. Fridman K.U.B., Elmfeldt D., Wysocki M. et al. // Vererõhk. - 2002. - Vol. 11. - R. 244-252.

5. Koenig W. // kliinik. Drug Invest. - 2000. - Vol. 19. - R. 239-246.

6. McKelvie R.S., Yusuf S., Pericak D. et al. // Tiraaž. - 1999. - Vol. 100. - R. 1056-1064.

7. Pfeffer M.A., McMurray J.J., Velazquez E.J.. et al. // Uus Ingl. J. Med. - 2003. - 349. kd. - R. 1893-1906.

8. Pfeffer M.F., Swedberg K., Granger C.B. et al. // Lantsett. - 2003. - Vol. 362. - R. 759-766.

9. Pitt B., Pool-Wilson P., Segal R. et al. // Lantsett. - 2000. - Vol. 355. - R. 1582-1587.

10.Schrader J., Luders S., Kulschewski A. et al. // Insult. - 2003. - Vol. 34. - R. 1699-1703.

Meditsiiniuudised. - 2009. - nr 6. - S. 11-15.

Tähelepanu! Artikkel on adresseeritud eriarstidele. Selle artikli või selle fragmentide uuesti trükkimine Internetis ilma algallika hüperlingita loetakse autoriõiguste rikkumiseks.

Catad_tema Arteriaalne hüpertensioon - artiklid

Angiotensiini retseptori blokaatorid arteriaalse hüpertensiooni ravis

Ajakirjas avaldatud:
"VENEMAA MEDITSIINIAJALEHT"; Kardioloogia; 15. köide; nr 23; 2007; lk 1-5.

PÕRGUS. Vassiljev
RSMU

Arteriaalse hüpertensiooni ravis on peamisteks eesmärkideks vererõhu kontroll, sihtorganikahjustuste vältimine ja teraapiast maksimaalse kinnipidamise saavutamine.

Praegu soovitavad WHO ja Rahvusvaheline Arteriaalse Hüpertensiooni Uurimise Ühing arteriaalse hüpertensiooni raviks esmase vahendina vererõhu alandamiseks kuut ravimirühma. Need on tuntud ravimid nagu β-blokaatorid, diureetikumid, kaltsiumi antagonistid, AKE inhibiitorid, α-blokaatorid. Ka uutes arteriaalse hüpertensiooni ravi soovitustes on angiotensiin II retseptori blokaatorid esimest korda sellesse loetellu lisatud. Need ravimid vastavad kõigile arteriaalse hüpertensiooni raviks vajalikele nõuetele.

Angiotensiini blokaatorite toimemehhanism on angiotensiin II retseptorite konkureeriv pärssimine. Angiotensiin II on reniin-angiotensiin süsteemi peamine hormoon, see põhjustab vasokonstriktsiooni, soolade ja veepeetust organismis ning soodustab veresoonte seina ja müokardi ümberkujunemist. Seega saab eristada 2 peamist angiotensiin II negatiivset mõju - hemodünaamiline ja proliferatiivne. Hemodünaamiline toime seisneb süsteemses vasokonstriktsioonis ja vererõhu tõusus, mis sõltub ka angiotensiin II stimuleerivast toimest teistele survesüsteemidele. Resistentsus verevoolule suureneb peamiselt neeruglomerulite eferentsete arterioolide tasemel, mille tulemusena suureneb hüdrauliline rõhk glomerulaarkapillaarides. Samuti suureneb glomerulaarkapillaaride läbilaskvus. Proliferatiivne toime seisneb kardiomüotsüütide, fibroblastide, arterioolide endoteeli- ja silelihasrakkude hüpertroofias ja hüperplaasias, millega kaasneb nende valendiku vähenemine. Neerudes tekib mesangiaalrakkude hüpertroofia ja hüperplaasia.

Angiotensiin II põhjustab noradrenaliini vabanemist postganglionaarsete sümpaatiliste närvide otstest ja sümpaatilise närvisüsteemi keskse lüli aktiivsus suureneb. Angiotensiin II suurendab aldosterooni sünteesi, mis põhjustab naatriumi peetust ja suurendab kaaliumi eritumist. Samuti suureneb vasopressiini vabanemine, mis viib kehas veepeetuseni. On märkimisväärne, et angiotensiin II inhibeerib plasminogeeni aktivaatorit ja soodustab kõige võimsama surveaine endoteliin I vabanemist. Samuti näitavad need tsütotoksilist toimet müokardile ja eriti superoksiidi aniooni moodustumise suurenemist, mis võib oksüdeerivad lipiide ja inaktiveerivad lämmastikoksiidi.

Angiotensiin II inaktiveerib bradükiniini, põhjustades seeläbi lämmastikoksiidi tootmise vähenemist. Selle tulemusena nõrgeneb oluliselt lämmastikoksiidi positiivne mõju – vasodilatatsioon, antiproliferatiivsed protsessid, trombotsüütide agregatsioon. Angiotensiin II toime avaldub spetsiifiliste retseptorite kaudu. On tuvastatud kaks peamist angiotensiin II retseptorite alatüüpi: AT1 ja AT2. AT 1 on kõige levinumad, need vahendavad enamikku ülaltoodud angiotensiini toimetest (vasokonstriktsioon, soolade ja vee retentsiooni ja remodelleerumisprotsessid). Angiotensiin II retseptori blokaatorid asendavad angiotensiin II AT 1 retseptoril ja hoiavad sellega ära ülalmainitud kõrvaltoimete tekke.

Angiotensiin II-le on kahte tüüpi toimeid: selle moodustumise vähendamine angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE inhibiitorid) abil ja angiotensiin II retseptorite blokeerimine (angiotensiini retseptori blokaatorid). Angiotensiin II moodustumise vähendamine AKE inhibiitoritega on end kliinilises praktikas juba ammu ja kindlalt tõestanud, kuid see võimalus ei mõjuta angiotensiin II mitte-sõltuvaid angiotensiin II moodustumise teid (nagu endoteeli- ja neerupeptidaasid, koeplasminogeeni aktivaator, kümaas, katepsiin G ja elastaas, mida saab AKE inhibiitorite kasutamisel kompenseerivalt aktiveerida) ja on puudulik. Lisaks nõrgeneb angiotensiin II mõju selle aine igat tüüpi retseptoritele mitteselektiivselt. Eelkõige väheneb angiotensiin II mõju AT 2 retseptoritele (teise tüüpi retseptorid), mille kaudu realiseeritakse täiesti erinevad angiotensiin II omadused (antiproliferatiivne ja vasodilateeriv), millel on blokeeriv toime sihtorganite patoloogilisele ümberkujunemisele. AKE inhibiitorite pikaajalisel kasutamisel tekib "põgenemise" efekt, mis väljendub selle toime vähenemises neurohormoonidele (taastub aldosterooni ja angiotensiini süntees), kuna järk-järgult algab angiotensiin II moodustumise AKE-sõltumatu rada. aktiveerimiseks.

Teine võimalus angiotensiin II toime vähendamiseks on AT 1 retseptorite selektiivne blokeerimine, mis stimuleerib ka AT 2 retseptoreid; samal ajal puudub mõju kallikreinkiniini süsteemile (mille toime tugevnemine määrab osa AKE inhibiitorite positiivsest mõjust). Seega, kui AKE inhibiitorid blokeerivad mitteselektiivset AT II negatiivset toimet, siis AT II retseptori blokaatorid (ARB II) blokeerivad selektiivselt (täieliku) AT II toime AT 1 retseptoritele.

Lisaks võib angiotensiin II blokeerimata AT 2 retseptorite stimuleerimine mängida täiendavat positiivset rolli, kuna lämmastikoksiidi tootmine suureneb nii bradükiniinist sõltuvate kui ka bradükiniinist sõltumatute mehhanismide kaudu. Seega võib angiotensiin II retseptori blokaatorite kasutamisel teoreetiliselt olla kahekordne positiivne mõju – nii AT 1 retseptorite blokeerimise kui ka blokeerimata AT 2 retseptorite angiotensiin II stimuleerimise kaudu.

Esimene angiotensiin II retseptori blokaator oli losartaan, mis registreeriti arteriaalse hüpertensiooni raviks 1994. aastal. Seejärel ilmusid Venemaal hiljuti registreeritud selle klassi ravimid nagu valsartaan, kandesartaan, irbesartaan ja eprosartaan. Alates nende ravimite kasutuselevõtust kliinilisse praktikasse on läbi viidud suur hulk uuringuid, mis kinnitavad nende kõrget efektiivsust ja kasulikku mõju lõpp-punktidele. Mõelge kõige olulisematele kliinilistele uuringutele.

Umbes 5 aastat kestnud mitmekeskuseline randomiseeritud topeltpime uuring LIFE (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in hypertension study) sai üheks keskseks uuringuks, mis näitas losartaani efektiivset mõju hüpertensiooni tulemusnäitajatele. LIFE uuringus osales 9193 patsienti vanuses 55–80 aastat, kellel oli hüpertensioon ja vasaku vatsakese hüpertroofia nähud (EKG kriteeriumid). Pärast 1-2-nädalast platseebo sissetöötamisperioodi patsiendid, kelle süstoolse vererõhu tase on 160-200 mm Hg. ja diastoolne vererõhk - 95-115 mm Hg. randomiseeriti saama losartaani või atenolooli. Ebapiisava vererõhu taseme languse korral oli lubatud lisada hüdroklorotiasiidi või muid antihüpertensiivseid ravimeid, välja arvatud AKE inhibiitorid, sartaanid ja β-blokaatorid. Kokkuvõttes selgus, et losartaani rühmas esines kõikidel põhjustel surm 63 patsiendil ja atenolooli rühmas 104 patsiendil (p = 0,002). Kardiovaskulaarhaigustest tingitud surmajuhtumite arv oli losartaani rühmas 38 ja atenolooli rühmas 61 (p=0,028). Isheemiline insult tekkis 51 losartaaniga ravitud patsiendil ja 65 atenolooliga ravitud patsiendil (p=0,205) ning äge müokardiinfarkt – vastavalt 41 ja 50 patsiendil (p=0,373). Haiglaravi vajas CHF ägenemise tõttu 32 losartaanirühma ja 55 atenoloolirühma patsienti (p = 0,019).

LIFE-uuringus suhkurtõvega (DM) patsientide seas täheldati esmaseid tulemusnäitajaid 17 losartaaniga ravitud patsiendil ja 34 atenolooliga ravitud patsiendil. 4 losartaani saanud diabeetikut ja atenolooli saanud 15 patsienti surid südame-veresoonkonna haigustesse. Muudel põhjustel hukkunute arv oli vastavalt 5 ja 24. Keskmine vererõhu tase vaatluse lõpuks oli losartaani ja atenolooli rühmades 146/79 ja 148/79 mm Hg. langus oli vastavalt 31/17 ja 28/17 mmHg. vastavalt algväärtustest. Diabeediga patsientidel, keda raviti losartaaniga, täheldati albuminuuriat palju harvemini kui atenolooli rühmas (vastavalt 8 ja 15%, p = 0,002), mis näitab losartaani renoprotektiivseid omadusi ja võimet normaliseerida endoteeli funktsiooni, mis on üks märke. mille rikkumiseks on albuminuuria. Losartaan oli vasaku vatsakese hüpertroofia regressiooni seisukohalt oluliselt efektiivsem kui atenolool, mis näib olevat eriti oluline, kuna müokardi hüpertroofiat peetakse kardiovaskulaarsete kõrvalnähtude oluliseks ennustajaks. Diabeediga patsientidel ei erinenud glükeemia tase losartaani ja atenolooli saanud rühmades, kuid edasine analüüs näitas, et losartaani võtmine oli seotud kudede tundlikkuse suurenemisega insuliini suhtes. Losartaani võtmise ajal vähenes kusihappe tase patsientide vereseerumis 29% (p=0,004), mis peegeldas ravimi urikosuurilist toimet. Kõrgenenud kusihappesisaldus on seotud kardiovaskulaarse haigestumusega ja seda võib pidada hüpertensiooni ja selle tüsistuste riskiteguriks. Kõigist sartaanidest on kusihappe tasemele nii tugev mõju ainult losartaanil, mida saab kasutada hüperurikeemiaga hüpertensiivsetel patsientidel.

Praegu säilitavad AKE inhibiitorid oma juhtivat positsiooni diabeedi hüpertensiooni ravivahendina, kuid sartaanide kasutamist selles patsientide kategoorias peetakse samaväärseks, kuna neil ravimitel on ka neerukoele antiproliferatiivne ja antisklerootiline toime, st. neil on nefroprotektiivsed omadused, mis vähendavad mikroalbuminuuria ja proteinuuria raskust. Nefroprotektiivsete omaduste tõttu ületab losartaani kasutamisel uriiniga eritunud valgu koguse vähenemise määr 30%. Seega vähenes 5-aastases LIFE-uuringus losartaaniga ravitud patsientidel võrreldes atenolooli rühmaga suuremate kardiovaskulaarsete sündmuste esinemissagedus (esmane tulemusnäitaja) 13% võrra, kusjuures müokardiinfarkti risk ei erinenud, kuid erinevus oli 25% võrra. insultide sagedus. Need andmed saadi LVH märgatavama regressiooni taustal (vastavalt EKG-le) losartaaniga ravitud rühmas.

Angiotensiini retseptori blokaatorite üks olulisemaid omadusi on nende nefroprotektiivne toime, mida on uuritud paljudes randomiseeritud uuringutes. Mitmetes platseebokontrolliga uuringutes on näidatud, et see ravimite klass aeglustab lõppstaadiumis neeruhaiguse teket või seerumi kreatiniinisisalduse olulist tõusu ning vähendab või takistab mikroalbuminuuria või proteinuuria teket nii diabeetilise kui ka mittediabeetilise nefropaatiaga patsientidel. . Erinevate raviskeemide võrdlemisel saadi andmeid angiotensiini retseptori blokaatorite või AKE inhibiitorite paremuse kohta proteinuurilise diabeetilise nefropaatiaga ja mittediabeetilise nefropaatiaga patsientidel kaltsiumi antagonistidega võrreldes terminaalse neerupuudulikkuse tekke ärahoidmisel. Praegu pööratakse suurt tähelepanu mikroalbuminuuria või proteinuuria ennetamisele. Angiotensiini retseptori blokaatorid on β-blokaatorite, kaltsiumi antagonistide või diureetikumidega võrreldes tõhusamad valgu eritumise vähendamisel. Losartaani nefroprotektiivseid omadusi demonstreeriti 6-kuulises mitmekeskuselises prospektiivses uuringus RENAAL (NIDDM lõpp-punktide vähendamine koos kõigi antagonistidega losartaaniga), milles osales 422 II tüüpi suhkurtõve ja arteriaalse hüpertensiooniga patsienti. Uuringus osales patsiente, kellel oli proteinuuria (albumiini/kreatiniini suhe uriini esimeses hommikuses portsjonis vähemalt 300 mg/l) ja seerumi kreatiniinisisaldus 1,3-3,0 mg/dl. Ravile tavapäraste antihüpertensiivsete ravimitega (välja arvatud AKE inhibiitorid ja sartaanid) lisati losartaan (50 mg päevas) või platseebo. Kui vererõhu sihttaset ei saavutatud 4 nädala jooksul, suurendati losartaani ööpäevast annust 100 mg-ni.Kui hüpotensiivne toime oli 8. ravikuul ebapiisav, siis diureetikume, kaltsiumi antagoniste, β-blokaatoreid või tsentraalse toimega ravimeid. lisati raviskeemi. Jälgimisperiood oli keskmiselt 3-4 aastat. Igapäevase uriiniga eritumise tase vähenes 115±85 mg-lt 66±55 mg-ni (p=0,001) ja glükosüülitud hemoglobiini tase langes 7,0±1,5%-lt 6,6±1,26%-le (p=0,001). Losartaani lisamine antihüpertensiivsele raviskeemile vähendas esmaste tulemusnäitajate esinemissagedust kokku 16%. Seega vähenes seerumi kreatiniini taseme kahekordistumise risk 25% (p=0,006), terminaalse neerupuudulikkuse tekke tõenäosus - 28% (p=0,002). Losartaani rühmas vähenes proteinuuria aste 40% (lk<0,001), в то время как в группе контроля этот показатель не изменился.

Vererõhu langus oli mõlemas rühmas võrreldav, mis näitab seose puudumist losartaani nefroprotektiivse ja hüpotensiivse toime vahel.

2007. aasta Euroopa arteriaalse hüpertensiooni juhistes ilmus uus seisukoht - uute suhkurtõve juhtude väljatöötamine arteriaalse hüpertensiooni ravis. Paljud kliinilised uuringud on täheldanud diureetikumide ja/või β-blokaatoritega ravitud patsientidel oluliselt suuremat uute suhkurtõve juhtude esinemissagedust võrreldes AKE inhibiitorite, angiotensiini retseptori blokaatorite või kaltsiumi antagonistidega. Hiljutistes uuringutes seostati angiotensiini retseptori blokaatorite ja AKE inhibiitorite kasutamist ka oluliselt väiksema diabeedi tekkeriskiga kui kaltsiumi antagonistidega. 2007. aasta metaanalüüs näitas, et antihüpertensiivsete ravimite seos diabeedi tekkeriskiga on madalaim angiotensiini retseptori blokaatorite ja AKE inhibiitorite puhul, millele järgnevad kaltsiumi antagonistid, β-blokaatorid ja diureetikumid. Samuti on arteriaalse hüpertensiooni ravi üheks olulisemaks punktiks tserebrovaskulaarsete tüsistuste ennetamine. Angiotensiini retseptori blokaatorid vähendavad mitte ainult esimese tserebrovaskulaarse sündmuse, vaid ka korduvate insultide riski, mis võivad olla seotud angiotensiini retseptori blokaatorite mitme toimemehhanismiga: vasaku vatsakese hüpertroofia regressioon, vasaku kodade dilatatsiooni vältimine koos tahhüarütmia virvenduse vältimisega. , mõju endoteeli funktsioonile, biomarkeri taseme kõrge risk, samuti otsene neuroprotektsioon, mida vahendab angiotensiin II toime AT 2 retseptorite kaudu.

Kokkuvõtteks olgu öeldud, et angiotensiini retseptori blokaatorid vastavad kõigile arteriaalse hüpertensiooni raviks mõeldud ravimitele esitatavatele nõuetele ja on esmavaliku ravimid. Venemaa ravimiturul esitatud hinna ja kvaliteedi optimaalne suhe on ravim losartaan-Vazotenz (Actavis). Seda võib soovitada arteriaalse hüpertensiooni raviks, eriti südamepuudulikkusega, müokardiinfarkti, proteinuuria, vasaku vatsakese hüpertroofia, kodade virvendusarütmia, metaboolse sündroomi ja AKE inhibiitoritest põhjustatud köhaga patsientidel.

Kirjandus

1. J. Hypertens 1993; 11 (lisa 5): S 234-5.
2. Euroopa Hüpertensiooniühingu ja Euroopa Kardioloogide Ühingu arteriaalse hüpertensiooni ravi töörühm. 2007. aasta juhised arteriaalse hüpertensiooni raviks. J Hüpertensioon 2007; 25:1105-1187.
3. Allegrini P. R., Zaugg C. E. Kardioprotektsioon AT 1 retseptori blokaatori losartaaniga sõltub bradükiniini retseptori aktivatsioonist//J. Olen. Coll. kardiool. 1997, 29:267A
4. Ilson B. Ravimite koostoimeuuringud eprosartaaniga, uudse angiotensiin II retseptori antagonistiga. Olen. J. Hüpertensioon. 1998; 11 (4 pt 2): 108A, E051 abstraktne.
5. Kumar K. V., Das U. N. Kas vabad radikaalid on seotud inimese essentsiaalse hüpertensiooni patobioloogiaga? Free Radic Res Commun 1993; 19:59-66.
6. Sica D.A. Angiotensiini retseptori blokaatorid: uued kaalutlused nende toimemehhanismis // J Clin Hypertens (Greenwich). 2006; mai; 8:5:381-385.
7. J. Hypertens 1999; 17:1033-9.
8. Hoieggen A., Aderman M.H., Kjeldsen S.E. et a. Seerumi kusihappe mõju kardiovaskulaarsetele tulemustele LIFE uuringus// Kidney Int. 2004; okt; 66:4: 1714-1715.
9. Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE jt. Kardiovaskulaarne haigestumus ja suremus uuringus Losartan Intervention for Endpoint Reduction in hypertensio (LIFE): randomiseeritud uuring atenolooli vastu. Lancet 2002; 359:995-1003.
10. Weir M.R. Mikroalbuminuuria ja südame-veresoonkonna haigused // Clin J Am Soc Nephrol. 2007; mai; 2:3:581-590.
11. Wachtell K, Okin P.M., Olsen M.H. et al. Elektrokardiograafilise vasaku vatsakese hüpertroofia regressioon antihüpertensiivse ravi ajal ja südame äkksurma vähenemine: LIFE-uuring //Tsirkulatsioon. 2007; august; 14:116:7:700-705.
12. Olsen M.H., Fossum E., Hoieggen A. et a. Pikaajaline ravi losartaaniga versus atenolool parandab hüpertensiooni insuliinitundlikkust: ICARUS, LIFE alamuuring // J Hypertens. 2005; aprill; 23:4:891-898.
13. Dawson J, Quinn T, Walters M. Kusihappe vähendamine: uus paradigma kardiovaskulaarse riski juhtimisel?//Curr Med Chem. 2007;14:17:1879-1886.
14. Alderman M., Aiyer K.J. Kusihape: roll südame-veresoonkonna haigustes ja losartaani mõju // Curr Med Res Opin. 2004; Mar; 20:3:369-379.
15. Kobalava Zh.D., Tolkacheva V.V. Kas kusihape on kardiorenaalse kontiinumi võtmelüli? 1. osa //Klin pharmacol ter. 2003; 12:3:15-19.
16. Wurzner G., Gerster J.C., Chiolero A. et al. Losartaani ja irbesartaani võrdlev toime seerumi kusihappele hüperurikeemia ja podagraga hüpertensiivsetel patsientidel// J Hüpertensioon. 2001; okt; 19:10:1855-1860.
17. Ramsay L.E., Williams B, Johnston G.D. et al. Hüpertensiooni juhtimise juhised: Briti hüpertensiooniühingu töörühma aruanne// J Hum Hypert. 1999; 13:569-592.
18. Lewis E.J., Hunsicker L.G., Clarke W.R. et al. Angiotensiini retseptori antagonisti irbesartaani renoprotektiivne toime II tüüpi diabeedist tingitud nefropaatiaga patsientidel // N Engl J Med. 2001; 345:851-860.
19. Agha A., Bashir K., Anwar E. Losartaani kasutamine mikroalbuminuuria vähendamiseks 2. tüüpi suhkurtõvega normotensiivsetel patsientidel // Nepal Med Coll J. 2007; juuni; 9:2:79-83.
20. Euroopa Hüpertensiooni Ühing – Euroopa Kardioloogide Seltsi juhised arteriaalse hüpertensiooni raviks. suuniste komitee. J Hüpertensioon 2003; 21:1011 - 1053.
21. Euroopa Hüpertensiooniühingu ja Euroopa Kardioloogide Ühingu arteriaalse hüpertensiooni ravi töörühm. 2007. aasta juhised arteriaalse hüpertensiooni raviks. J Hüpertensioon 2007; 25:1105-1187.
22. Ibsen H, Olsen MH, Wachtell K jt. Kas albuminuuria ennustab losartaani ja atenolooli ravi kardiovaskulaarseid tulemusi diabeedi, hüpertensiooni ja vasaku vatsakese hüpertroofiaga patsientidel? LIFE uuring. Diabeedihooldus 2006; 29:595-600.
23. Viberti G, Wheeldon NM, mikroalbuminuuria vähendamine VALsartaaniga (MARVAL) uuringu uurijad Mikroalbuminuuria vähendamine valsartaaniga II tüüpi suhkurtõvega patsientidel: vererõhust sõltumatu toime. Tiraaž 2002; 106:672-678.
24 Vogt L, Navis G, Koster J jt. Angiotensiin II retseptori antagonisti Telmisartan Micardise eestvedamisel isoleeritud süstoolse hüpertensiooni (ARAMIS) uuringurühmas. Angiotensiin II retseptori antagonist telmisartaan vähendab isoleeritud süstoolse hüpertensiooniga patsientidel albumiini eritumist uriiniga: randomiseeritud topeltpimeuuringu tulemused. Platseeboga kontrollitud uuring. J Hüpertensioon 2005; 23:2055-2061.
25. Lozano J.V., Llisterri J.L., Aznar J. et al. Losartaan vähendab mikroalbuminuuriat hüpertensiivsetel II tüüpi diabeetikutel // Nephrol Dial Transplant. 2001; 16: Suppl 1:85-89.
26. Eijkelkamp W.B., Zhang Z, Remuzzi G. jt. Albuminuuria on vererõhust sõltumatu renoprotektiivse ravi sihtmärk II tüüpi diabeetilise nefropaatiaga patsientidel: post hoc analüüs NIDDM-i lõpp-punktide vähendamisest koos angiotensiin II antagonisti losartaani (RENAAL) uuringuga // J Am Soc Nephrol. 2007; mai; 18:5: 1540-1546.
27. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M jt. Tulemused kõrge kardiovaskulaarse riskiga hüpertensiivsetel patsientidel, keda raviti valsartaanil või amlodipiinil põhineva raviskeemiga: VALUE randomiseeritud uuring. Lancet 2004; 363:2022-2031.
28. ALLHATi ametnikud ja koordinaatorid ALLHATi koostööuuringute rühmas. Peamised tulemused kõrge riskiga hüpertensiivsetel patsientidel, kes randomiseeriti angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitori või kaltsiumikanali blokaatori või diureetikumi rühma: antihüpertensiivne ja lipiidide taset alandav ravi südameinfarkti ennetamiseks (ALLHAT). JAMA 2002;288:2981-2997.
29. Elliott WJ, Meyer PM. Antihüpertensiivsete ravimite diabeedi kliinilised uuringud: võrgu metaanalüüs. Lancet 2007; 369:201-207.
30. Lithell H, Hansson L, Skoog I jt, SCOPE uuringurühma jaoks. Eakate tunnetuse ja prognoosi uuring (SCOPE): randomiseeritud topeltpimeda sekkumisuuringu peamised tulemused. Hüpertensioon 2003; 21:875-6.
31. Schrader J, Luders s, Kulschewski A, MOSES Study Group et al. Haigestumine ja suremus pärast insulti. Eprosartaan võrreldes nitrendipiiniga sekundaarseks ennetamiseks: prospektiivse randomiseeritud kontrollitud uuringu (MOSES) peamised tulemused. Insult 2005; 36:1218-1226.