136. Viirusevastased ravimid. Klassifikatsioon. Farmakoloogilised omadused gripivastased ravimid ja ravimid viirusliku hepatiidi raviks.
Viirusevastased ravimid- ravimid, mis on ette nähtud erinevate viirushaiguste raviks: gripp, herpes, HIV-nakkus jne. Neid saab kasutada teatud viirustega nakatumise ennetamiseks.
Viirusevastaste ainete klassifikatsioon.
1. Gripivastane:rimantadiin, arbidool, oseltamiviir jne.
2. Antiherpeetiline:idoksuridiin, atsükloviir jne.
3. Aktiivne HIV vastu:zidovudiin, sakvinaviir jne.
A) Pöördtranskriptaasi inhibiitorid:
a) nukleosiid: abakaviir, didanosiin, zaltsitabiin, zidovudiin, lamivudiin, stavudiin
b) mittenukleosiid: delaverdiin, ifavirens, nevirapiin
B) Proteaasi inhibiitorid: amprenaviir, atasanaviir, indinaviir, lopinaviir/ritonaviir, ritonaviir, nelfinaviir, sakvinaviir, tipranaviir, fosamprenaviir
C) Integraasi inhibiitorid: raltegraviir
D) Viiruse sidumise retseptori inhibiitorid: maraviroks
E) Fusiooni inhibiitorid: enfuvirtiid
4. Erinevate rühmade ettevalmistused:ribaviriin.
5. Interferoonide ja interferonogeneesi stimulaatorite preparaadid:interferoon rekombinantne inimese leukotsüütide interferoon (reaferoon), anaferoon.
Gripivastased ained.
See on viirusevastaste ainete rühm, mida kasutatakse gripiinfektsiooni ennetamiseks ja raviks.
Remantadiin (rimantadiin, polürem, flumadiin) - saadaval tablettidena 0,5.
Ravim määratakse suu kaudu, kuni 3 korda päevas, sõltuvalt ravi eesmärkidest: haigestumuse ennetamiseks määratakse see 1 kord päevas, arenenud haigusega patsiendi raviks - 3 korda päevas. See imendub seedetraktis hästi ja tuleb meeles pidada, et minimaalse seerumikontsentratsiooni saavutamiseks vajavad eakad patsiendid poole ravimi annusest. Veres seondub 40% plasmavalkudega. Remantadiin jaotub patsiendi kehas suhteliselt ühtlaselt, tungib kõikidesse organitesse, kudedesse ja kehavedelikesse, sh. CMS-is. See metaboliseerub maksas hüdroksüülimise ja konjugatsiooni teel. Kuni 90% võetud annusest eritub neerude kaudu uriiniga. T ½ on umbes 30 tundi.
Ravimi toimepunktiks on A-gripiviiruse M 2 valk, mis moodustab selle kestas ioonkanali. Kui selle valgu funktsioon on alla surutud, ei pääse endosoomide prootonid viiruse sisse, mis blokeerib ribonukleoproteiini dissotsiatsioonifaasi ja viiruse vabanemise patsiendi raku tsütoplasmasse. Selle tulemusena surutakse alla viiruse lahtiriietumise ja kokkupanemise protsessid.
Ravimiresistentsus tekib siis, kui M 2 valgu transmembraanses piirkonnas asendatakse isegi üks aminohape. Gripiviiruste tundlikkus ja resistentsus rimantadiini ja amantadiini ristumise suhtes.
O.E. 1) Viirusevastane aine A-gripiviiruste vastu.
2) Antitoksiline.
P.P. A-tüüpi viiruse põhjustatud gripihaigete ennetamine ja varajane ravi.
P.E. Söögiisu kaotus, iiveldus, ärrituvus, unetus, allergiad.
Midantan (amantadiin) on rimantadiiniga sama rühma ravim, mistõttu see toimib ja seda kasutatakse sarnaselt. Erinevused: 1) mürgisem aine; 2) kasutatakse ka parkinsonismivastase ainena.
Arbidol
Ravim määratakse suukaudselt tühja kõhuga kuni 4 korda päevas, olenevalt ravi eesmärkidest: haigestumuse ennetamiseks määratakse see 1-2 korda päevas, arenenud patsiendi raviks. haigus - 4 korda päevas. Arbidol imendub seedetraktis kiiresti, jaotub suhteliselt ühtlaselt kogu patsiendi kehas, kõige enam koguneb maksas. Ravim metaboliseerub maksas. See eritub peamiselt sapiga soolte kaudu (kuni 40% muutumatul kujul võetud annusest), väga vähesel määral neerude kaudu uriiniga (kuni 0,12%). Esimesel päeval eritub kuni 90% võetud annusest. T ½ on umbes 17 tundi.
Inhibeerib otseselt A- ja B-gripiviiruste replikatsiooni, toimides koos viiruste hemaglutiniiniga. See pärsib viiruse lipiidide ümbrise sulandumist peremeesraku rakumembraaniga.
O.E. 1) Viirusevastane A- ja B-gripiviiruste, koroonaviiruse vastane.
2) Immunostimuleeriv: stimuleeritakse humoraalseid ja rakulisi reaktsioone, indutseeritakse interferonogenees ja fagotsütoos.
3) Antioksüdant.
P.P.
2) SARS-i patsientide ennetamine ja ravi.
3) Sekundaarse immuunpuudulikkusega patsientide kompleksravi.
P.E. Iiveldus, oksendamine, allergiad.
Oseltamiviir - Saadaval 0,5 tablettidena.
Ravimit manustatakse suu kaudu, 2 korda päevas. Seda toodetakse fosfaadi kujul, millest maksas moodustub presüsteemse eliminatsiooni tulemusena oseltamiviirkarboksülaadi aktiivne metaboliit.
Oseltamiviir imendub seedetraktis hästi, selle imendumistee biosaadavus on umbes 75%, toidu tarbimine seda oluliselt ei mõjuta. Veres seondub plasmavalkudega ligikaudu 42%. See on patsiendi kehas hästi jaotunud. Metaboliseeritakse maksas esteraaside toimel. Eritub neerude kaudu uriiniga. T ½ on umbes 6-10 tundi.
Ravim inhibeerib gripiviiruste neuraminidaasi, aeglustades seeläbi nende replikatsiooniprotsesse. Lõppkokkuvõttes halveneb viiruste võime tungida inimese rakkudesse, väheneb virioonide vabanemine nakatunud rakkudest, mis piirab nakkuse levikut.
S.D. A- ja B-gripiviirused.
P.P. 1) A- ja B-tüüpi viiruse põhjustatud gripihaigete ennetamine ja ravi.
P.E. Iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu; peavalu, pearinglus, närvilisus, unetus, kesknärvisüsteemi erutus kuni krambid; bronhiidi sümptomid; hepatotoksilisus; allergiad.
Oksolin on saadaval erineva kontsentratsiooniga salvidena, välispidiseks kasutamiseks mõeldud lahustes.
Seda kasutatakse paikselt, kuni 6 korda päevas. Toimemehhanism on seotud inimese rakkude kaitsmisega viiruse tungimise eest neisse. See saavutatakse viiruste seondumiskoha blokeerimisega makroorganismi rakumembraanidega. See ei mõjuta rakkudesse sisenenud viiruseid.
S.D. Gripp, herpes, adenoviirused, rinoviirused, molluscum contagiosum jne.
P.P. 1) Intranasaalne 0,25% salv gripi profülaktikaks.
2) Subkonjunktivaalne 0,2% vesilahus ja 0,25% salv adenoviiruse konjunktiviidi korral.
3) Subkonjunktivaalne 0,25% salv herpeediliste silmakahjustuste korral.
4) Intranasaalselt 0,25% ja 05% salv viirusliku riniidi korral.
5) 1 ja 2% salv nahaherpese, molluscum contagiosum vastu.
6) 2 ja 3% salvid kondüloomide vastu.
P.E. Lokaalne ärritus: pisaravool, silmamunade punetus; allergiad.
Atsükloviir (zovirax, atsivir) - saadaval tablettidena 0,2; 0,4; 0,8; viaalides, mis sisaldavad pulbrilist ainet koguses 0,25; 3% silmasalvis; 5% nahasalvis või -kreemis.
Ravim määratakse suukaudselt, pärast lahustamist sisse / sisse ja lokaalselt, kuni 5 korda päevas. Suukaudsel manustamisel imendub umbes 30% võetud annusest seedetraktis, see arv väheneb ravimi annuse suurendamisel. Veres seondub plasmavalkudega ligikaudu 20%. Atsükloviir jaotub patsiendi kehas suhteliselt ühtlaselt, tungides hästi kudedesse ja bioloogilistesse vedelikesse, sh. vesiikulite sisus tuulerõugete, silma vesivedeliku ja CSF korral. Mõnevõrra hullem on see, et ravim tungib süljesse ja tupest väljumisel on see protsess väga erinev. Atsükloviir koguneb rinnapiima, amnionivedelikku, platsentat. Ravim imendub kergelt läbi naha. Ravimi eritumine toimub peamiselt uriiniga, glomerulaarfiltratsiooni ja tubulaarsekretsiooni teel peaaegu muutumatul kujul. T ½ on umbes 3 tundi.
Rakud omastavad atsükloviiri aktiivselt ja muundatakse viiruse tümidiini kinaasi ensüümi osalusel atsükloviirmonofosfaadiks. Ravimi afiinsus selle ensüümi suhtes on 200 korda kõrgem kui imetajate tümidiini kinaasi suhtes. Rakuensüümide toimel muundatakse atsükloviirmonofosfaat atsükloviirtrifosfaadiks. Viimase kontsentratsioon viirusest mõjutatud rakkudes on 40-200 korda kõrgem kui tervetes rakkudes, seega konkureerib see metaboliit edukalt endogeense desoksü-GTP-ga. Atsükloviirtrifosfaat inhibeerib konkureerivalt viiruse ja palju vähemal määral inimese DNA polümeraase. Lisaks integreerub see viiruse DNA-sse ja hüdroksüülrühma puudumise tõttu riboositsükli 3" asendis peatab selle replikatsiooni. DNA molekul, mis sisaldab atsükloviiri metaboliiti, seondub DNA polümeraasiga ja inaktiveerib selle pöördumatult .
Resistentsus ravimi suhtes võib tekkida järgmistel põhjustel: 1) viirusliku tümidiini kinaasi aktiivsuse vähenemine; 2) selle substraadi spetsiifilisuse rikkumine, näiteks, säilitades aktiivsuse tümidiini vastu, lakkab see atsükloviiri fosforüülimast; 3) muutused viiruse DNA polümeraasis. Viiruse ensüümide muutused tekivad punktmutatsioonide tõttu, st. nukleotiidide insertsioonid ja deletsioonid vastavates geenides. Nii metsikud tüved kui ka patsientidelt pärast viirusevastaste ravimitega ravi eraldatud tüved võivad olla resistentsed. Herpes simplex viiruse puhul tekib resistentsus kõige sagedamini viiruse tümidiini kinaasi aktiivsuse vähenemise tõttu ja harvem: muutuste tõttu DNA polümeraasi geenis. Immuunpuudulikkusega patsientidel ei saa nende tüvede põhjustatud infektsioone ravida. Resistentsus varicella zosteri viiruse preparaadi suhtes tuleneb mutatsioonidest viiruse tümidiini kinaasis ja harvemini viiruse DNA polümeraasis.
S.D. Herpes simplex viirus, eriti tüüp 1; herpes zosteri viirus; Epstein-Barri viirus. Tsütomegaloviiruse vastane aktiivsus on nii madal, et see jäetakse tähelepanuta.
P.P. Naha ja limaskestade herpeetilised kahjustused; silma herpes; genitaalherpes; herpeetiline entsefaliit ja meningiit; tuulerõuged; herpeetiline kopsupõletik; vöötohatis.
P.E. Kohalik ärritus: pisaravool, silmamunade punetus, naha salvide ja kreemide limaskestadele kandmisel on võimalik põletusi; peavalu, pearinglus; kõhulahtisus; koos a / sissejuhatuses - neerukahjustus anuuriaga, tõsine neurotoksilisus; allergiad; nahalööbed; liighigistamine; vererõhu alandamine. Üldiselt, kui seda kasutatakse õigesti, on ravim hästi talutav.
Valatsükloviir on eelravim, haige inimese kehas moodustub sellest atsükloviir, seetõttu vaadake ravimi enda toimet ja kasutamist. Erinevused: 1) seostub soolestikus ja neerudes kandevalkudega; 2) valatsükloviiri suukaudsel manustamisel suureneb biosaadavus 70% -ni; 3) on saadaval ainult tablettidena, manustatakse suu kaudu kuni 3 korda päevas.
Gantsükloviir - saadaval kapslites 0,5; viaalides, mis sisaldavad pulbrilist ainet koguses 0,546.
Üldiselt toimib ravim ja seda kasutatakse nagu atsükloviir. Erinevused: 1) võrreldes atsükloviirtrifosfaadiga on gantsükloviirtrifosfaadi kontsentratsioon rakkudes 10 korda kõrgem ja väheneb neis palju aeglasemalt, mis võimaldab ravi käigus tekitada kõrgemaid MIC-sid; 2) tänu võimele luua kõrgemaid intratsellulaarseid MIC-sid S.D. + tsütomegaloviirus; 3) P.P. Seda kasutatakse peamiselt tsütomegaloviiruse infektsiooni (HIV - marker) korral; 4) mürgisem, P.E. Vereloome pärssimine, tugev neurotoksilisus peavalust krampideni, iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus; 5) määratakse kuni 3 korda päevas.
| " |
21. Viirusevastased ravimid: klassifikatsioon, toimemehhanism, rakendus viirusnakkuse erinevates lokalisatsioonides. Vähivastased ravimid: klassifikatsioon, toimemehhanismid, eesmärgi omadused, puudused, kõrvalmõjud.
Viirusevastased ravimid:
a) herpesevastased ravimid
Süsteemne toime - atsükloviir(zovirax), valatsükloviir (valtreks), famtsükloviir (famviir), gantsükloviir (cymeven), valgantsükloviir (valcyte);
Kohalik toime - atsükloviir, pentsikloviir (Fenistil pencivir), idoksuridiin (Oftan Idu), foskarnet (gefiin), tromantadiin (Viru-Merz serol);
b) ravimid gripi ennetamiseks ja raviks
Membraanvalgu blokaatorid M 2 - amantadiin, rimantadiin (rimantadiin);
Neuraminidaasi inhibiitorid - oseltamiviir(tamiflu), zanamiviir (relenza);
c) retroviirusevastased ravimid
HIV pöördtranskriptaasi inhibiitorid
Nukleosiidi struktuur - zidovudiin(Retrovir), didanosiin (Videx), lamivudiin (Zeffix, Epivir), stavudiin (Zerite);
Mittenukleosiidne struktuur - nevirapiin (viramun), efavirens (stokriin);
HIV proteaasi inhibiitorid - amprenaviir (agenaas), sakvinaviir (fortovaas);
HIV lümfotsüütidega sulandumise (fusiooni) inhibiitorid - enfuvertiid (fuzeon).
d) laia toimespektriga viirusevastased ravimid
ribaviriin(virasool, rebetool), lamivudiin;
Interferooni preparaadid
Rekombinantne interferoon-α (grippferoon), interferoon-α2a (roferoon-A), interferoon-α2b (viferoon, intron A);
Pegüleeritud interferoonid - peginterferoon- α2a (pegasys), peginterferoon-α2b (PegIntron);
Interferooni sünteesi induktorid - akridoonäädikhape (tsükloferoon), arbidol, dipüridamool (kurantiil), jodantipüriin, tiloroon (amiksiin).
Ravimitena kasutatavaid viirusevastaseid aineid võib esindada järgmiste rühmadega
Sünteetika
Nukleosiidi analoogid- zidovudiin, atsikloviir, vidarabiin, gantsükloviir, trifluridiin, idoksuridiin
Peptiidi derivaadid- sakvinaviir
Adamantaani derivaadid- midantaan, rimantadiin
Indoolkarboksüülhappe derivaat -arbidol.
Fosfonosipelghappe derivaat- foskarnet
Tiosemikarbasooni derivaat- metisazon
Makroorganismide rakkude poolt toodetud bioloogilised ained - Interferoonid
Suurt rühma tõhusaid viirusevastaseid aineid esindavad puriini ja pürimidiini nukleosiidide derivaadid. Need on antimetaboliidid, mis pärsivad nukleiinhapete sünteesi.
AT viimased aastadäratas erilist tähelepanuretroviirusevastased ravimid,mis hõlmavad pöördtranskriptaasi inhibiitoreid ja proteaasi inhibiitoreid. Suurenenud huvi selle ainete rühma vastu on seotud nende
kasutamine omandatud immuunpuudulikkuse sündroomi (AIDS 1) ravis. Seda põhjustab spetsiaalne retroviirus – inimese immuunpuudulikkuse viirus.
HIV-nakkuse korral tõhusad retroviirusevastased ravimid on esindatud järgmistes rühmades.
/. Pöördtranskriptaasi inhibiitoridA. Nukleosiidid Zidovudiin Didanosiin Saltsitabiin Stavudiin B. Mittenukleosiidsed ühendid Nevirapiin Delavirdiin Efavirens2. HIV proteaasi inhibiitoridIndinaviir Ritonaviir Sakvinaviir Nelfinaviir
Üks retroviirusevastastest ühenditest on nukleosiidi derivaat asidotümidiin
mida nimetatakse zidovudiiniks
). Zidovudiini toimepõhimõte seisneb selles, et olles rakkudes fosforüülitud ja muutudes trifosfaadiks, inhibeerib see virioonide pöördtranskriptaasi, takistades DNA moodustumist viiruse RNA-st. See pärsib mRNA ja viirusvalkude sünteesi, mis annab terapeutilise toime. Ravim imendub hästi. Biosaadavus on märkimisväärne. Läbistab kergesti hematoentsefaalbarjääri. Umbes 75% ravimist metaboliseerub maksas (moodustub asidotümidiinglükuroniid). Osa zidovudiinist eritub muutumatul kujul neerude kaudu.
Zidovudiini manustamist tuleb alustada niipea kui võimalik. Selle terapeutiline toime avaldub peamiselt esimese 6-8 kuu jooksul alates ravi algusest. Zidovudiin ei ravi patsiente, vaid ainult aeglustab haiguse arengut. Tuleb meeles pidada, et selle suhtes areneb retroviiruse resistentsus.
Kõrvaltoimetest on esiteks hematoloogilised häired: aneemia, neutropeenia, trombotsütopeenia, pantsüteemia. Võimalik peavalu, unetus, müalgia, neerufunktsiooni pärssimine.
Tomittenukleosiidsed retroviirusevastased ravimidNende hulka kuuluvad nevirapiin (viramune), delavirdiin (reskriptor), efavirens (sustiva). Neil on otsene mittekonkureeriv inhibeeriv toime pöördtranskriptaasile. Nad seonduvad selle ensüümiga erinevas kohas kui nukleosiidühendid.
Kõrvaltoimetest tekib kõige sagedamini nahalööve, transaminaaside tase tõuseb.
HIV-nakkuse raviks on välja pakutud uus ravimite rühm -HIV proteaasi inhibiitorid.Need ensüümid, mis reguleerivad struktuursete valkude ja HIV virioonide ensüümide moodustumist, on vajalikud retroviiruste paljunemiseks. Nende ebapiisava koguse korral moodustuvad viiruse ebaküpsed prekursorid, mis aeglustab nakkuse arengut.
Märkimisväärne saavutus on selektiivse loomineantiherpeetilised ravimid,mis on nukleosiidide sünteetilised derivaadid. Selle rühma väga tõhusate ravimite hulgas on atsükloviir (Zovirax).
Rakkudes on atsükloviir fosforüülitud. Nakatunud rakkudes toimib see trifosfaat 2-na, häirides viiruse DNA kasvu. Lisaks on sellel otsene pärssiv toime viiruse DNA polümeraasile, mis pärsib viiruse DNA replikatsiooni.
Atsükloviiri imendumine alates seedetrakti mittetäielik. Maksimaalne kontsentratsioon määratakse 1-2 tunni pärast Biosaadavus on umbes 20%. Plasma valgud seovad 12-15% ainest. Üsna rahuldavalt läbib hematoentsefaalbarjääri.
Sakvinaviiri (Invirase) on kliinikus laiemalt uuritud. See on väga aktiivne ja selektiivne HIV-1 ja HIV-2 proteaaside inhibiitor. Vaatamata ravimi madalale biosaadavusele (~ 4%) on võimalik saavutada vereplasmas selliseid kontsentratsioone, mis pärsivad retroviiruste paljunemist.Enamik ainest seondub plasmavalkudega.Ravimit manustatakse suukaudselt.Kõrvalnähtude hulka kuuluvad düspeptilised häired. häired, maksa transaminaaside aktiivsuse suurenemine , lipiidide ainevahetuse häired, hüperglükeemia.Viiruste resistentsuse areng sakvinaviiri suhtes on võimalik.
Ravim on ette nähtud peamiselt herpes simplexi jaoks
samuti tsütomegaloviiruse infektsiooniga. Atsükloviiri manustatakse suu kaudu, intravenoosselt (naatriumsoola kujul) ja paikselt. Kell kohalik rakendus võib esineda kerget ärritavat toimet. Atsükloviiri intravenoossel manustamisel esineb mõnikord neerufunktsiooni häireid, entsefalopaatia, flebiit, nahalööve. Enteraalsel manustamisel täheldatakse iiveldust, oksendamist, kõhulahtisust, peavalu.
Uus antiherpeetiline ravim valatsükloviir
See on eelravim; kui see esmakordselt läbib soolestikku ja maksa, vabaneb atsükloviir, mis annab antiherpeetilise toime.
Sellesse rühma kuuluvad ka famtsükloviir ja selle aktiivne metaboliit gantsükloviir, mis on farmakodünaamiliselt sarnased atsükloviiriga.
Vidarabiin on ka tõhus ravim.
Rakku sisenedes fosforüülitakse vidarabiin. Inhibeerib viiruse DNA polümeraasi. See pärsib suurte DNA-d sisaldavate viiruste replikatsiooni. Organismis muundatakse see osaliselt viiruste suhtes vähem aktiivseks hüpoksantiinarabinosiidiks.
Vidarbini kasutatakse edukalt herpeetilise entsefaliidi korral (manustatakse intravenoosse infusioonina), vähendades selle haiguse suremust 30-75%. Mõnikord kasutatakse seda keeruliste katusesindlite puhul. Efektiivne herpeetilise keratokonjunktiviidi korral (määratud paikselt salvides). Viimasel juhul põhjustab see vähem ärritust ja sarvkesta paranemise pärssimist kui idoksuridiin (vt allpool). Kergemini tungib koe sügavamatesse kihtidesse (herpeetilise keratiidi ravis). Vidarabiini on võimalik kasutada idoksuridiini allergiliste reaktsioonide korral ja kui viimane on ebaefektiivne.
Kõrvaltoimetest on võimalikud düspeptilised sümptomid (iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus), nahalööve, kesknärvisüsteemi häired (hallutsinatsioonid, psühhoos, treemor jne), tromboflebiit süstekohal.
Trifluridiini ja idoksuridiini kasutatakse paikselt.
Trifluridiin on fluoritud pürimidiini nukleosiid. Inhibeerib DNA sünteesi. Seda kasutatakse primaarse keratokonjunktiviidi ja korduva epiteeli keratiidi raviks, mida põhjustab herpes simplex viirus (tüüp1 ja 2). Trifluridiini lahust kantakse paikselt silma limaskestale. Võimalik mööduv ärritav toime, silmalaugude turse.
idoksuridiin (keretsiid, iduridiin, sageliSN), mis on tümidiini analoog, on integreeritud DNA molekuli. Sellega seoses pärsib see teatud DNA-d sisaldavate viiruste replikatsiooni. Idoksuridiini kasutatakse paikselt herpeediliste silmainfektsioonide (keratiidi) korral. Võib põhjustada ärritust, silmalaugude turset. Sellest on vähe kasu resorptiivse toime jaoks, kuna ravimi toksilisus on märkimisväärne (supresseerib leukopoeesi).
Kelltsütomegaloviiruse infektsioonkasutage gantsükloviiri ja foskarneti. Gantsükloviir (cymeven) on 2"-deoksüguanosiini nukleosiidi sünteetiline analoog. Toimemehhanism on sarnane atsükloviiriga. Inhibeerib viiruse DNA sünteesi. Ravimit kasutatakse tsütomegaloviiruse retiniidi korral. Manustatakse intravenoosselt ja konjunktiiviõõnde. Sageli on täheldatud kõrvaltoimeid
paljud neist põhjustavad erinevate organite ja süsteemide tõsiseid talitlushäireid. Niisiis on 20–40% patsientidest granulotsütopeenia, trombotsütopeenia. Sageli kahjulikud neuroloogilised mõjud: peavalu, äge psühhoos, krambid jne. Aneemia, nahaallergilised reaktsioonid, hepato toksiline toime. Loomkatsetes on kindlaks tehtud selle mutageenne ja teratogeenne toime.
Paljud ravimid on tõhusad gripivastaste ainetena. Gripiinfektsiooni jaoks tõhusaid viirusevastaseid ravimeid võib esindada järgmiste rühmadega./. M2 viirusvalgu inhibiitoridRemantadine Midantan (amantadiin)
2. Viiruse ensüümi neuraminidaasi inhibiitoridZanamiviir
Oseltamiviir
3. Viiruse RNA polümeraasi inhibiitoridRibaviriin
4. Mitmesugused ravimidArbidol Oksolin
Esimene rühm viitabM2 valgu inhibiitorid.Ainult A-tüüpi gripiviiruses leidub ioonkanalina toimivat membraanivalku M2, mille inhibiitorid häirivad viiruse “lahtiriietumise” protsessi ja takistavad viiruse genoomi vabanemist rakus. Selle tulemusena pärsitakse viiruse replikatsiooni.
Sellesse rühma kuuluvad midantaan (adamantaanamiinvesinikkloriid, amantadiin, symmetrel). Imendub hästi seedetraktist. See eritub peamiselt neerude kaudu.
Mõnikord kasutatakse ravimit A-tüüpi gripi ennetamiseks. abinõu ebaefektiivne. Laiemalt kasutatakse midantaani parkinsonismivastase ainena.
Sarnased omadused, näidustused ja kõrvaltoimed on rimantadiinil (rimantadiinvesinikkloriid), mis on keemilise struktuuri poolest sarnane midantaaniga.
Viirusresistentsus areneb kiiresti mõlema ravimi suhtes.
Teine ravimite rühminhibeerib viiruse ensüümi neuraminidaasi,mis on A- ja B-gripiviiruste pinnal moodustuv glükoproteiin.See ensüüm hõlbustab viiruse sisenemist hingamisteede sihtrakkudesse. Spetsiifilised neuraminidaasi inhibiitorid (konkureeriv, pöörduv toime) takistavad nakatunud rakkudega seotud viiruse levikut. Viiruse replikatsioon on häiritud.
Üks selle ensüümi inhibiitoritest on zanamiviir (Relenza). Seda kasutatakse intranasaalselt või inhaleeritult
Teist ravimit oseltamiviiri (Tamiflu) kasutatakse etüülestri kujul.
Loodud on ravimid, mida kasutatakse nii gripi kui ka teiste viirusnakkuste vastu. Sünteetiliste uimastite rühma,nukleiinhapete sünteesi pärssimine,sisaldab ribaviriini (ribamidiili). See on guanosiini analoog. Organismis on ravim fosforüülitud. Ribaviriinmonofosfaat inhibeerib guaniini nukleotiidide sünteesi ja trifosfaat viiruse RNA polümeraasi ja häirib RNA moodustumist.
Efektiivne A- ja B-tüüpi gripi, raske respiratoorse süntsüütilise viirusinfektsiooni korral (inhalatsiooni teel), hemorraagiline palavik neerusündroomi ja Laska palavikuga (intravenoosselt). Kõrvaltoimete hulka kuuluvad nahalööve, konjunktiviit
Numbri juurdeerinevad ravimidviitab arb iidolile. See on indooli derivaat. Seda kasutatakse A- ja B-gripiviiruste põhjustatud gripi, samuti ägedate hingamisteede viirusnakkuste ennetamiseks ja raviks. Olemasolevate andmete kohaselt on arbidoolil lisaks mõõdukale viirusevastasele toimele ka interferonogeenne toime. Lisaks stimuleerib see rakulist ja humoraalset immuunsust. Ravimit manustatakse suu kaudu. Hästi talutav.
Sellesse rühma kuulub ka ravim oksoliin, millel on virutsiidne toime. See on mõõdukalt efektiivne ennetamisel
Need preparaadid on sünteetilised ühendid. Siiski kasutatakse ka viirusevastast ravitoitaineid,eriti interferoonid.
Ennetamiseks kasutatakse interferoone viirusnakkused. See on rühm ühendeid, mis kuuluvad madala molekulmassiga glükoproteiinide hulka, mida toodavad keharakud viirustega kokkupuutel, aga ka mitmed bioloogilised toimeaineid endo- ja eksogeenset päritolu. Interferoonid moodustuvad infektsiooni alguses. Nad suurendavad rakkude vastupanuvõimet viiruse rünnakutele. Neil on lai viirusevastane toime.
Täheldatud on interferoonide enam-vähem väljendunud efektiivsust herpeedilise keratiidi, naha ja suguelundite herpeediliste kahjustuste, ägedate hingamisteede viirusnakkuste, vöötohatise, viirusliku B- ja C-hepatiidi ning AIDS-i korral. Rakendage interferoone lokaalselt ja parenteraalselt (intravenoosselt, intramuskulaarselt, subkutaanselt).
Kõrvaltoimetest on võimalik palavik, erüteem ja valulikkus süstekohas, täheldatakse progresseeruvat väsimust. Suurtes annustes võivad interferoonid pärssida vereloomet (arenevad granulotsütopeenia ja trombotsütopeenia).
Lisaks viirusevastasele toimele on interferoonidel raku-, kasvaja- ja immunomoduleeriv toime.
Vähivastased ravimid: klassifikatsioon
Alküleerivad ained - bensotef, müelosan, tiofosfamiid, tsüklofosfamiid, tsisplatiin;
Antimetaboliidid foolhape- metotreksaat;
Antimetaboliidid - puriini ja pürimidiini analoogid - merkaptopuriin, fluorouratsiil, fludarabiin (tsütosar);
Alkaloidid ja muud ravimid taimset päritolu vinkristiin, paklitakseel, teniposiid, etoposiid;
Kasvajavastased antibiootikumid - daktinomütsiin, doksorubitsiin, epirubitsiin;
Kasvajarakkude antigeenide monoklonaalsed antikehad - alemtuzumab (campas), bevatsizumab (avastiin);
Hormonaalsed ja antihormonaalsed ained - finasteriid (Proscar), tsüproteroonatsetaat (Androkur), gosereliin (Zoladex), tamoksifeen (Nolvadex).
ALKÜÜLIVAHENDID
Seoses alküülivate ainete ja rakustruktuuride koostoime mehhanismidega on järgmine seisukoht. Kloroetüülamiinide näitel(a)on näidatud, et lahustes ja bioloogilistes vedelikes eraldavad nad kloriidioone. Sel juhul moodustub elektrofiilne karboniumioon, mis läheb üle etüleenimoniumiks(in).
Viimane moodustab ka funktsionaalselt aktiivse karboniumiooni (g), mis interakteerub olemasolevate ideede kohaselt 2 DNA nukleofiilsete struktuuridega (guaniini, fosfaadi, aminosulfhüdrüülrühmadega -
Seega toimub substraadi alküülimine
Alküleerivate ainete interaktsioon DNA-ga, sealhulgas DNA molekulide ristsidumine, rikub selle stabiilsust, viskoossust ja seejärel terviklikkust. Kõik see põhjustab raku aktiivsuse järsu pärssimise. Nende jagunemisvõime on alla surutud, paljud rakud surevad. Alküleerivad ained toimivad rakkudele interfaasis. Nende tsütostaatiline toime on eriti väljendunud seoses kiiresti prolifereeruvate rakkudega.
Enamik
Seda kasutatakse peamiselt hemoblastooside (krooniline leukeemia, lümfogranulomatoos (Hodgkini tõbi), lümfo- ja retikulosarkoomid)
Sarkolüsiin (ratsemelfoaan), aktiivne müeloomi, lümfo- ja retikulosarkoomide korral, efektiivne paljude tõeliste kasvajate korral
ANTIMETABOLIIDID
Selle rühma ravimid on looduslike metaboliitide antagonistid. Neoplastiliste haiguste esinemisel kasutatakse peamiselt järgmisi aineid (vt struktuure).
foolhappe antagonistid
Metotreksaat (ametopteriin)Puriini antagonistid
Merkaptopuriin (leupuriin, purinetool)Pürimidiini antagonistid
Fluorouratsiil (fluorouratsiil)
Ftorafuur (tegafuur)
Tsütarabiin (tsütosar)
Fludarabiinfosfaat (fludara)
Keemilise struktuuri poolest sarnanevad antimetaboliidid ainult looduslike metaboliitidega, kuid pole nendega identsed. Sellega seoses põhjustavad nad nukleiinhapete sünteesi rikkumist 1
See mõjutab negatiivselt kasvajarakkude jagunemise protsessi ja viib nende surma.
Ägeda leukeemia ravis paraneb üldine seisund ja hematoloogiline pilt järk-järgult. Remissiooni kestus on hinnanguliselt mitu kuud.
Tavaliselt võetakse ravimeid suu kaudu. Metotreksaat on saadaval ka parenteraalseks manustamiseks.
Metotreksaat eritub neerude kaudu, peamiselt muutumatul kujul. Osa ravimist säilib kehas väga kaua aega(kuud). Merkaptopuriin eksponeeritakse maksas x
Narkootikumide toime negatiivsed küljed väljenduvad hematopoeesi, iivelduse ja oksendamise rõhumises. Mõnedel patsientidel on maksafunktsiooni kahjustus. Metotreksaat mõjutab seedetrakti limaskesta, põhjustades konjunktiviiti.
Antimetaboliidid hõlmavad ka tioguaniin ja tsütarabiin (tsütosiin-arabinosiid), mida kasutatakse ägeda müeloidse ja lümfoidse leukeemia korral.
Kasvajavastase toimega ANTIBIOOTIKUD
Paljudel antibiootikumidel on koos antimikroobse toimega nukleiinhapete sünteesi ja funktsiooni pärssimise tõttu väljendunud tsütotoksilised omadused. Nende hulka kuuluvad daktinomütsiin (aktinomütsiinD), mida toodavad mõned liigidStreptomyces. Daktinomütsiini kasutatakse emaka koorionepitelioomi, Wilmsi kasvaja lastel ja lümfogranulomatoosi korral (joonis 34.2). Ravimit manustatakse intravenoosselt, samuti kehaõõnde (kui neis on eksudaati).
Antibiootikum olivomütsiin, mida toodabActinomycesolivoreticuli. Seda kasutatakse meditsiinipraktikas naatriumsool. Ravim põhjustab munandikasvajate - seminoomi, embrüovähi, teratoblastoomi, lümfoepitelioomi - mõningast paranemist. retikulosarkoom, melanoom. Sisestage see intravenoosselt. Lisaks kasutatakse pindmiselt paiknevate kasvajate haavandite korral olivomütsiini paikselt salvide kujul.
Antratsükliini rühma antibiootikumid - doksorubitsiinvesinikkloriid (moodustunudStreptomyces peuceticusvarcaesius) ja karm ja nom ja qing (tootjaAktinoom- duracarminatasp. uus.) - äratavad tähelepanu oma tõhususe tõttu mesenhümaalse päritoluga sarkoomide korral. Niisiis kasutatakse doksorubitsiini (adriamütsiini) osteogeensete sarkoomide, rinnavähi ja muude kasvajahaiguste korral.
Nende antibiootikumide kasutamisel on söögiisu rikkumine, stomatiit, iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus. Pärmilaadsete seente limaskestade võimalik kahjustus. Hematopoees on pärsitud. Mõnikord on kardiotoksiline toime. Juuste väljalangemine esineb sageli. Nendel ravimitel on ka ärritavad omadused. Arvesse tuleks võtta ka nende väljendunud immunosupressiivset toimet.
ja sügisene kolhikum
VincaroseaL.)
Vinkristiini toksiline toime avaldub erineval viisil. Vähendades vereloomet peaaegu vähe, võib see põhjustada neuroloogilisi häireid (ataksia, neuromuskulaarse ülekande häire, neuropaatia, paresteesia), neerukahjustusi (polüuuria, düsuuria) jne.
Androgeenid
Östrogeenid
Kortikosteroidid
Hormoonsõltuvate kasvajate toimemehhanismi järgi erinevad hormonaalsed ravimid oluliselt eespool käsitletud tsütotoksilistest ravimitest. Seega on tõendeid, et suguhormoonide mõjul kasvajarakud ei sure. Ilmselt on nende toime põhiprintsiip see, et nad pärsivad rakkude jagunemist ja soodustavad nende diferentseerumist. Ilmselgelt taastub teatud määral rakufunktsiooni häiritud humoraalne regulatsioon.
Androgeenid5
TAIMSED PÄRITOLURAVID KASVAVASTASTE TOIMEGA
Kolhamiinil, Colchicum splendid’i alkaloidil, on väljendunud antimitootiline toime.
ja sügisene kolhikum
Kolhamiini (demecolcin, omain) kasutatakse paikselt nahavähi salvides (ilma metastaasideta). Sel juhul surevad pahaloomulised rakud ja normaalsed epiteelirakud praktiliselt ei kahjustata. Siiski võib ravi ajal tekkida ärritav toime (hüpereemia, turse, valu), mistõttu on vaja teha ravipause. Pärast nekrootiliste masside tagasilükkamist toimub haavade paranemine hea kosmeetilise efektiga.
Resorptiivse toimega kolhamiin pärsib üsna tugevalt vereloomet, põhjustab kõhulahtisust ja juuste väljalangemist.
Kasvajavastast toimet leiti ka taime igihali roosa alkaloididel (VincaroseaL.) vinblastiin ja vinkristiin. Neil on antimitootiline toime ja sarnaselt kolamiiniga blokeerivad nad metafaasi staadiumis mitoosi.
Vinblastiini (Rozevin) soovitatakse lümfogranulomatoosi üldistatud vormide ja koorioniepitelioomi korral. Lisaks kasutatakse seda, nagu vinkristiini, laialdaselt kasvajahaiguste kombineeritud keemiaravis. Ravimit manustatakse intravenoosselt.
Vinblastiini toksilist toimet iseloomustavad hematopoeesi pärssimine, düspeptilised sümptomid ja kõhuvalu. Ravimil on tugev ärritav toime ja see võib põhjustada flebiiti.
ägeda leukeemia, aga ka teiste hemoblastooside ja tõeliste kasvajate ravi. Ravimit manustatakse intravenoosselt.
Vinkristiini toksiline toime avaldub erineval viisil. Vähendades vereloomet peaaegu vähe, võib see põhjustada neuroloogilisi häireid (ataksia, neuromuskulaarse ülekande häire, neuropaatia, paresteesia), neerukahjustusi (polüuuria, düsuuria) jne.
VÄHIHAIGUSTE PUHUL KASUTATAVAD HORMONAARSED JA HORMONI ANTAGONISTID
Hormonaalsetest preparaatidest 1 kasutatakse kasvajate raviks peamiselt järgmisi ainerühmi:
Androgeenid- testosterooni propionaat, testenaat jne;
Östrogeenid- sinestrool, fosfestrool, etinüülöstradiool jne;
Kortikosteroidid- Prednisoloon, deksametasoon, triamninoloon.
Hormoonsõltuvate kasvajate toimemehhanismi järgi erinevad hormonaalsed ravimid oluliselt eespool käsitletud tsütotoksilistest ravimitest. Seega on tõendeid, et suguhormoonide mõjul kasvajarakud ei sure. Ilmselt on nende toime põhiprintsiip see, et nad pärsivad rakkude jagunemist ja soodustavad nende diferentseerumist. Ilmselgelt taastub teatud määral rakufunktsiooni häiritud humoraalne regulatsioon.
Androgeenidkasutatakse rinnavähi korral. Need on ette nähtud konserveeritud naistele menstruaaltsükli ja juhul, kui menopaus ei ületa5 aastat. Androgeenide positiivne roll rinnavähi puhul on östrogeenide tootmise pärssimine.
Östrogeene kasutatakse laialdaselt vähi korral eesnäärme. Sel juhul on vaja pärssida looduslike androgeensete hormoonide tootmist.
Üks eesnäärmevähi raviks kasutatavatest ravimitest on fosfestrool (honwang)
TSÜTOKIINID
VÄHIHAIGUSTE RAVIS EFEKTIIVSED ENSÜÜMID
Leiti, et mitmed kasvajarakud ei sünteesiL-asparagiin, mis on vajalik DNA ja RNA sünteesiks. Sellega seoses sai võimalikuks kunstlikult piirata selle aminohappe pakkumist kasvajatele. Viimane saavutatakse ensüümi sisseviimisegaL-asparaginaas, mida kasutatakse ägeda lümfoblastse leukeemia raviks. Remissioon kestab mitu kuud. Kõrvaltoimetest täheldati maksafunktsiooni häireid, fibrinogeeni sünteesi pärssimist ja allergilisi reaktsioone.
Üks tõhusaid tsütokiinide rühmi on interferoonid, millel on immunostimuleeriv, antiproliferatiivne ja viirusevastane toime. Meditsiinipraktikas aastal kompleksne teraapia mõned kasvajad kasutavad rekombinantset inimese interferoon-os. See aktiveerib makrofaage, T-lümfotsüüte ja tapjarakke. Sellel on kasulik toime mitmete kasvajahaiguste korral (koos kroonilise müeloidse leukeemia, Ka-sarkoomiga
õmmelda jne). Sisestage ravim parenteraalselt. Kõrvaltoimete hulka kuuluvad palavik, peavalu, müalgia, artralgia, düspeptilised sümptomid, vereloome pärssimine, kesknärvisüsteemi talitlushäired, kilpnäärme talitlushäired, nefriit jne.
MONOKLOONSED ANTIKEHAD
Monoklonaalsete antikehade hulka kuuluvad trastuzumab (Herceptin). Selle antigeenid onTEMA2 rinnavähirakkude retseptorit. Nende retseptorite hüperekspressioon, mis on määratud 20-30% patsientidest, põhjustab rakkude proliferatsiooni ja kasvaja transformatsiooni. Trastuzumabi kasvajavastane toime on seotud blokaadigaTEMA2 retseptoritele, mis põhjustab tsütotoksilist toimet
Erilise koha on hõivanud bevatsizumab (Avastin), monokanaliga antikeharavim, mis pärsib veresoonte endoteeli kasvufaktorit. Selle tulemusena pärsitakse kasvajas uute veresoonte kasvu (angiogenees), mis häirib selle hapnikuga varustamist ja toitainetega varustamist. Selle tulemusena aeglustub kasvaja kasv.
Viirusevastaste ainete toimesuund võib olla erinev. See puudutab viiruse ja raku interaktsiooni erinevaid etappe. Seega on teada ained, mis toimivad järgmiselt:
pärsivad viiruse adsorptsiooni rakul ja selle tungimist rakku, samuti viiruse genoomi vabastamise protsessi. Nende hulka kuuluvad sellised ravimid nagu midantaan ja rimantadiin;
pärsivad varajaste viirusvalkude sünteesi. Näiteks guanidiin;
pärsivad nukleiinhapete (zidovudiin, atsükloviir, vidarabiin, idoksuridiin) sünteesi;
pärssida virioonide (metisazon) "kokkupanemist";
suurendada rakkude resistentsust viiruse (interferoonide) suhtes
See oli viirusevastaste ainete klassifikatsioon toimemehhanismi järgi.
Struktuuri järgi võib viirusevastased ained jagada järgmisteks osadeks:
1. Adamantaani derivaadid (midantaan, rimantadiin)
2. Nukleosiidi analoogid (zidovudiin, atsükloviir, vidarabiin, idoksuridiin)
3. Tiosemikarbasooni derivaadid – metisasoon
4. Makroorganismide rakkude poolt toodetud bioloogilised ained (interfironid)
Kuid mõistmiseks paremini juurdepääsetavad viirusevastased ravimid võib sõltuvalt haiguse tüübist jagada rühmadesse:
1. Gripivastased ravimid (rimantadiin, oksoliin jne)
2. Antiherpeetiline ja antitsütomegaloviirus (tebrofeen, riodoksoon jne)
3. Inimese immuunpuudulikkuse viirust mõjutav ravim (asidotümidiin, fosfanoformiaat)
4. Laia toimespektriga ravimid (interferoonid ja interferonogeenid)
Mashkovsky M.D. lõi järgmise viirusevastaste ravimite klassifikatsiooni:
AGA) Interferoon
interferoon. Leukotsüütide interferoon inimese doonoriverest.
blokeering. Puhastatud α-interferoon, mis saadakse annetatud verest.
reaferon. Pseudomonase bakteritüve poolt toodetud rekombinantne α2-interferoon, mille geneetilisse aparatuuri on sisestatud inimese leukotsüütide α2-interferooni geen.
intron A. Rekombinantne interferoon alfa-2c.
beetaferoon. Inimese rekombinantne β1-interferoon.
Interferooni indutseerijad
keskpäeval. Valget värvi pulber või poorne mass, omab immunostimuleerivat toimet, st. võime stimuleerida endogeense interferooni tootmist ja omab viirusevastast toimet.
neoviir. Tegevus on sama, mis pooldanil.
B) Amantadiini ja teiste sünteetiliste ühendite rühmade derivaadid
Remantadiin. Seda kasutatakse parkinsonismivastase ainena, see näitab teatud viirustüvede põhjustatud gripi ennetavat toimet.
Adapromiin. Lähedane rimantadiinile.
Deutiforiin. Sarnaselt rimantadiiniga.
Arbidol. Viirusevastane ravim, millel on inhibeeriv toime A- ja B-gripiviirustele.
Bonafton. Sellel on viirusevastane toime herpes simplex-viiruse ja mõnede adenoviiruste vastu.
Oksolin. Omab virutsiidset toimet, tõhus vastu viirushaigused silmad, nahk, viiruslik riniit; omab grippi ennetavat toimet.
Tebrofeen. Kasutatakse salvina viiruslike silmahaiguste, samuti viirusliku või viirusliku etioloogiaga nahahaiguste korral.Võib kasutada ka laste lamedate tüügaste raviks.
Riodoksool. Sellel on viirusevastane optimaalsus ja seenevastane toime.
Florenal. Avab viiruste vastu neutraliseeriva toime.
Metisazon. See pärsib põhirühma viiruse paljunemist: omab ennetavat toimet rõugeviiruse vastu ja hõlbustab vaktsineerimisjärgsete tüsistuste kulgu, aeglustab nahaprotsesside levikut ja aitab kaasa efforatsioonide kiiremale kuivamisele. On tõendeid metisasooni efektiivsuse kohta korduva genitaalherpese ravis.
AT) Nukleosiidid
idoksuridiin. Kasutatakse keratiidi korral oftalmoloogias.
Atsükloviir. Efektiivne herpes simplexi ja vöötohatise viiruste vastu. Sellel on immunostimuleeriv toime.
Gantsükloviir. Võrreldes atsükloviiriga on gantsükloviir tõhusam ja lisaks toimib see mitte ainult herpesviirusele, vaid ka tsütomegaloviirusele.
Famtsükloviir. Sellel on samad funktsioonid kui gantsükloviiril.
Ribamidil. Ribamidil, nagu atsükloviir, omab viirusevastast toimet. Inhibeerib viiruse DNA ja RNA sünteesi.
Zidovudiin. Viirusevastane ravim, mis pärsib retroviiruste, sealhulgas inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) replikatsiooni.
G) Taimsed viirusevastased ravimid
1. Flakosiid. Saadakse Amur rue perekonna sametlehtedest. Ravim on efektiivne DNA viiruste vastu.
Alpidarin. Saadakse kaunviljade perekonda kuuluvast ürdist Koneermena alpi ja kollaseks muutuv kopeechnik. Efektiivne herpesrühma DNA-d sisaldavate viiruste vastu. Herpes simplex viiruse paljunemist pärssiv toime avaldub peamiselt viiruse arengu algfaasis.
Cholepin. Puhastatud ekstrakt mepedecia penny taime osast, kaunviljade perekonnast. Sellel on viirusevastane toime herpese rühma DNA-d sisaldavate viiruste vastu.
Ligosiin. Kasutatakse herpeediliste nahahaiguste korral.
Gossüpol. Toode, mis saadakse puuvillaseemnete või Malvaceae perekonna puuvillataime juurtest. Ravimil on toime erinevate viirustüvede, sealhulgas herpesviiruse dermatotroopsete tüvede vastu. Mõjub nõrgalt grampositiivsetele bakteritele.
Alarühma ravimid välistatud. Lülitage sisse
Kirjeldus
Viirusevastased ravimid on ette nähtud erinevate viirushaiguste (gripp, herpes, HIV-nakkus jne) raviks. Neid kasutatakse ka ennetuslikel eesmärkidel.
Olenevalt haigusest ja omadustest kasutatakse erinevaid viirusevastaseid aineid suukaudselt, parenteraalselt või paikselt (salvide, kreemide, tilkade kujul).
Tootmisallikate ja keemilise olemuse järgi jagunevad nad järgmistesse rühmadesse: 1) interferoonid (endogeense päritoluga ja geenitehnoloogia abil saadud interferoonid, nende derivaadid ja analoogid); 2) sünteetilised ühendid (amantadiinid, arbidool, bonafton jt); 3) taimset päritolu ained (alpitariin, flakosiid jne).
Suur rühm viirusevastaseid aineid on nukleosiidi derivaadid (atsükloviir, stavudiin, didanosiin, ribaviriin, zidovudiin jne).
Üks esimesi nukleosiide oli idoksuridiin, mis surub tõhusalt alla herpes simplex viiruse ja vaktsiinia (vaktsiinihaigus). Kuid kõrvalmõju piiras teda süsteemne kasutamine. Vastupidi, keemiaravi ravimitena on ette nähtud atsükloviir, zidovudiin, didanosiin jne (see tähendab, et on oodata resorptiivset toimet). Erinevate nukleosiidide toimemehhanism on väga lähedane. Kõik need viirusega nakatunud rakkudes fosforüülitakse, muundatakse nukleotiidideks, konkureerivad "normaalsete" nukleotiididega viiruse DNA-sse inkorporeerimisel ja peatavad viiruse replikatsiooni.
Interferoonid on rühm endogeenseid madala molekulmassiga valke (molekulmass 15 000 kuni 25 000), millel on viirusevastased, immunomoduleerivad ja muud bioloogilised omadused, sealhulgas kasvajavastane toime.
Hetkel teada erinevad tüübid interferoon. Peamised neist on alfa-interferoon (sortidega alfa 1 ja alfa 2), beeta-interferoon, gamma-interferoon. Alfa-interferoon on valk ning beeta- ja gamma-interferoonid on glükoproteiinid. Alfa-interferooni toodavad peamiselt perifeerse vere B-lümfotsüüdid ja lümfoblastoomiliinid, beeta-interferooni - fibroblastid ja gamma-interferooni - perifeerse vere T-lümfotsüüdid. Algselt kasutati looduslikku (inimese leukotsüütide) interferooni gripi ja teiste viirusnakkuste ennetamiseks ja raviks. Viimasel ajal on mitmed rekombinantsed alfa-interferoonid (Interlock, Reaferon, interferoon alfa-2a, interferoon alfa-2b jne), beeta-interferoonid (interferoon beeta, interferoon beeta-1b jne), gamma-interferoonid (Imukin ja teised). Mõnede viirusevastaste ainete (poludaan, kridanimod, osaliselt arbidool jne) toime on seotud nende interferonogeense aktiivsusega, st võimega stimuleerida endogeense interferooni moodustumist.
Rimantadiini, adapromiini jt (amantadiini derivaadid), metisasooni, bonaftoni kasutatakse laialdaselt gripi ja teiste viirushaiguste raviks ja ennetamiseks.
Ettevalmistused
Ettevalmistused - 42 ; Kaubanimed - 5 ; Aktiivsed koostisosad - 4
| Toimeaine | Kaubanimed |
| |
|
| |
|
| |
|
sees. Sellega seoses pärsivad paljud viiruste paljunemist pärssivad keemilised ühendid ka peremeesorganismi rakkude elutähtsat aktiivsust ja neil on väljendunud toksiline toime. Viirustega nakatumine põhjustab peremeesrakkudes mitmete viirusspetsiifiliste biokeemiliste reaktsioonide aktiveerimist. Just need reaktsioonid võivad olla sihtmärgiks selektiivselt toimivate viirusevastaste ainete loomisel.
Viiruse replikatsiooniprotsess toimub etapiviisiliselt. Viiruse fikseerimine (adsorptsioon) spetsiifilistele rakuseina retseptoritele on replikatsiooni ettevalmistav etapp. Seejärel sisenevad virionid peremeesrakku (viropexis). Rakk neelab endasse enda ümbrisega endotsütoosi teel kinnitunud viirused. Raku lüsosomaalsed ensüümid lahustavad viiruse ümbrise ja viirus deproteiniseerub (vabastab nukleiinhappe). Hape tungib raku tuuma, hakates kontrollima viiruse paljunemise protsessi. Rakus sünteesitakse nn varajased ensüümvalgud, mis on vajalikud tütarviiruse osakeste nukleiinhapete tekkeks. Seejärel sünteesitakse viiruse nukleiinhape. Järgmine etapp on "hiliste" (struktuursete) valkude moodustumine ja sellele järgnev viirusosakese kokkupanek. Viiruse ja raku vahelise interaktsiooni viimane etapp on küpsete virioonide vabanemine väliskeskkonda.
Viirusevastased ained on ravimid, mis pärsivad viiruste adsorptsiooni, tungimise ja paljunemise protsesse.
Viirusnakkuste ennetamiseks ja raviks kasutatakse keemiaravi ravimeid, IFN-i ja IFN-i indutseerijaid.
Viirusevastased ravimid
Viirusnakkuste raviks kasutatavate kemoterapeutiliste ravimite klassifikatsioon põhineb viiruseosakeste ja peremeesrakkude interaktsiooni eri etappidel tekkivatel toimetel (tabel 39-1, joonis 39-1).
γ – globuliin (immunoglobuliin G) sisaldab spetsiifilisi antikehi viiruse pinnaantigeenide vastu. Gripi ja leetrite ennetamiseks (epideemia ajal) manustatakse ravimit intramuskulaarselt 1 kord 2-3 nädala jooksul. Teist inimese IgG preparaati, sandoglobuliini, manustatakse intravenoosselt kord kuus samadel näidustustel. Ravimite kasutamisel on võimalik allergiliste reaktsioonide teke.
Tabel 39-1
Viirusevastaste ainete klassifikatsioon
Interaktsiooni etapp | Grupp | Ettevalmistused |
Viiruse adsorptsioon ja tungimine rakku | Ig preparaadid | γ-globuliin Sandoglobuliin |
Adamantaani derivaadid | Amantadiin Remantadiin |
|
Viiruse deproteiniseerimine | Adamantaani derivaadid | Amantadiin, rimantadiin |
Aktiivsete valkude moodustumine mitteaktiivsest polüproteiinist | Nukleosiidi analoogid | Atsükloviir, gantsükloviir famtsükloviir, valatsükloviir |
Ribaviriin, idoks- ridin Vidarabiin |
||
Zidovudiin, lamivudiin didanosiin, zaltsitabiin |
||
Fosforsipelghappe derivaadid | Foskarneti naatrium |
|
Viiruse struktuurvalkude süntees | Peptiidi derivaadid | Sakvinaviir, indinaviir |
Rimantadiin (rimantadiin*) ja amantadiin (midantan*) on tritsüklilised sümmeetrilised adamantataanamiinid. Neid kasutatakse selleks varajane ravi ja A2-tüüpi gripi (Aasia gripi) ennetamine. Määra sees. Ravimite kõige ilmsemad kõrvaltoimed on unetus, kõnehäired, ataksia ja mõned muud kesknärvisüsteemi häired.
Ribaviriin (virasool*, ribamidil*) on guanosiini sünteetiline analoog. Organismis toimub fosforüülimine ja ravim muundatakse monofosfaadiks ja trifosfaadiks. Ribaviriinmonofosfaat on inosiinmonofosfaatdehüdrogenaasi konkureeriv inhibiitor, mis pärsib guaniini nukleotiidide sünteesi. Trifosfaat inhibeerib viiruse RNA polümeraasi ja häirib messenger-RNA moodustumist, inhibeerides seega nii RNA-d kui ka DNA-d sisaldavate viiruste replikatsiooni.
Riis. 39-1. Viirusevastaste ainete toimemehhanismid
Ribaviriini kasutatakse A- ja B-tüüpi gripi, herpese, A- ja B-hepatiidi (koos äge vorm), leetrid ja respiratoorse süntsütiaalviiruse põhjustatud infektsioonid. Ravimit manustatakse suu kaudu või inhaleeritult. Ravimi kasutamisel on võimalik bronhospasm, bradükardia, hingamisseiskus (sissehingamisel). Lisaks täheldatakse nahalöövet, konjunktiviiti, iiveldust ja kõhuvalu. Ribaviriin on teratogeenne ja mutageenne.
Idoksuridiin (keretsid*) on tümidiini sünteetiline analoog. Ravim on integreeritud DNA molekuli ja pärsib mõnede DNA-d sisaldavate viiruste replikatsiooni. Herpeetilise keratiidi korral kasutage idoksuridiini paikselt. Herpeetilise keratiidi raviks kantakse ravimit sarvkestale (0,1% lahus või 0,5% salv). Ravim põhjustab mõnikord silmalaugude kontaktdermatiiti, sarvkesta hägustumist ja allergilisi reaktsioone. Idoksuridiini ei kasutata resorptiivse ainena selle kõrge toksilisuse tõttu.
V ja d a r ja b ja n (adeniini arabinosiid) on adeniini sünteetiline analoog. Rakku sisenedes ravim fosforüülitakse ja moodustub trifosfaadi derivaat, mis inhibeerib viiruse DNA polümeraasi; see viib DNA-d sisaldavate viiruste replikatsiooni pärssimiseni. Vidarabiini afiinsus viiruse DNA polümeraasi suhtes on oluliselt kõrgem kui imetajaraku DNA polümeraasi suhtes. See määrab ravimi mittetoksilisuse võrreldes teiste nukleosiidi analoogidega.
Vidarabiini kasutatakse herpeetilise entsefaliidi (manustatakse intravenoosselt) ja herpeetilise keratiidi korral (paikselt salvide kujul). Kõrvaltoimete hulka kuuluvad düspeptilised häired, nahalööbed, kesknärvisüsteemi häired (ataksia, hallutsinatsioonid jne).
Atsükloviir (zovirax*, virolex*) on guaniini sünteetiline analoog. Kui see siseneb viirusega nakatunud rakku, fosforüülitakse ravim viiruse tümidiini kinaasi toimel ja muundatakse atsükloviirmonofosfaadiks. Monofosfaat peremeesraku tümidiini kinaasi mõjul läheb atsükloviirdifosfaadiks ja seejärel aktiivne vorm- atsükloviirtrifosfaat, mis inhibeerib viiruse DNA polümeraasi ja häirib viiruse DNA sünteesi.
Atsükloviiri viirusevastase toime selektiivsus on esiteks seotud ainult viirusliku tümidiini fosforüülimisega.
zoy (ravim on tervetes rakkudes inaktiivne) ja teiseks viiruse DNA polümeraasi kõrge tundlikkusega (sadu kordi kõrgem kui makroorganismirakkude analoogse ensüümi suhtes) atsükloviiri suhtes.
Atsükloviir pärsib selektiivselt herpes simplex viiruse ja vöötohatise replikatsiooni. Naha ja limaskestade kahjustuste korral (huulte herpes, suguelundid) kasutatakse kreemi, mis sisaldab 5% atsükloviiri; oftalmoloogias herpeetilise keratiidiga - silma salv(3%). Naha ja limaskestade ulatusliku nakatumise korral herpes simplex viirusega määratakse atsükloviir suu kaudu. Suukaudsel manustamisel imendub ligikaudu 20% ravimist seedetraktist. Intravenoosselt kasutatakse ravimit herpeetiliste kahjustuste ennetamiseks ja raviks immuunpuudulikkusega patsientidel, samuti herpesinfektsiooni ennetamiseks elundisiirdamise ajal raske immuunsüsteemi kahjustusega patsientidel.
Atsükloviiri suukaudsel manustamisel täheldatakse mõnikord düspeptilisi häireid, peavalu ja allergilisi reaktsioone. Ravimi intravenoossel manustamisel on võimalikud pöörduvad neuroloogilised häired (segasus, hallutsinatsioonid, agitatsioon jne). Mõnikord määrake maksa ja neerude funktsioonide rikkumised. Paikselt kasutamisel tekib mõnikord põletustunne, naha koorumine või kuivus.
Gantsükloviir on 2-desoksüguanosiini nukleosiidi sünteetiline analoog. Gantsükloviiri ja atsükloviiri struktuur on sarnane. Erinevalt atsükloviirist on gantsükloviiril suurem toime ja lisaks toimib see mitte ainult herpesviirustele, vaid ka tsütomega-
loviirus. Tsütomegaloviirusega nakatunud rakkudes muutub gantsükloviir viiruse fosfotransferaasi osalusel (tsütomegaloviiruse tümidiini kinaas on inaktiivne) monofosfaadiks ja seejärel trifosfaadiks, mis inhibeerib viiruse DNA polümeraasi. Trifosfaat liidetakse viiruse DNA-sse; see viib selle pikenemise lõppemiseni ja viiruse replikatsiooni pärssimiseni. Kuna fosfotransferaasi leidub ka inimkeha rakkudes, on gantsükloviir võimeline häirima DNA sünteesi tervetes rakkudes, mis põhjustab ravimi kõrge toksilisuse.
Gantsükloviiri kasutatakse tsütomegaloviiruse retiniidi, tsütomegaloviiruse infektsiooni raviks AIDS-i patsientidel ja immuunsupressiooniga vähihaigetel, samuti tsütomegaloviiruse infektsiooni ennetamiseks pärast elundisiirdamist. Ravimit manustatakse suu kaudu ja intravenoosselt.
Gantsükloviiri peamised kõrvaltoimed: neutropeenia, aneemia, trombotsütopeenia. Mõnikord esineb häireid südame-veresoonkonna süsteemis (arütmiad, arteriaalne hüpotensioon või hüpertensioon) ja närvisüsteemi (krambid, värinad jne).
Ravim võib häirida maksa- ja neerufunktsiooni.
Famtsükloviir on puriini sünteetiline analoog. Organismis metaboliseerub ravim aktiivseks metaboliidiks pentsükloviiriks. Herpesviiruste ja tsütomegaloviirusega nakatunud rakkudes fosforüülitakse pentsükloviir järjestikku ja viiruse DNA süntees on inhibeeritud; see viib viiruse replikatsiooni pärssimiseni.
Famtsükloviir on ette nähtud vöötohatise ja postherpeetilise neuralgia korral. Ravimi kasutamisel täheldatakse mõnikord peavalu, iiveldust ja allergilisi reaktsioone.
Valatsikloviir (Valtrex*) on atsükloviiri valüülester. Valatsikloviir, kui see siseneb maksa, muundatakse atsükloviiriks. Järgmisena fosforüülitakse atsükloviir, mille järel on ravimil antiherpeetiline toime. Erinevalt atsükloviirist on valatsükloviiri suukaudne biosaadavus kõrge (ligikaudu 54%).
Z ja d umbes v ud ja n (asidotümidiin *, retroviir *) on tümidiini sünteetiline analoog, mis pärsib HIV replikatsiooni. Viirusega nakatunud rakkudes muundatakse zidovudiin viirusliku tümidiini kinaasi toimel monofosfaadiks ja seejärel peremeesraku ensüümide mõjul difosfaadiks ja trifosfaadiks. Zidovudiintrifosfaat inhibeerib viiruse DNA polümeraasi (pöördtranskriptaasi), takistades DNA moodustumist viiruse RNA-st. Tulemusena
toimub messenger-RNA ja vastavalt viirusvalkude sünteesi pärssimine.
Ravimi viirusevastase toime selektiivsus on seotud suurema tundlikkusega HIV pöördtranskriptaasi zidovudiini inhibeeriva toime suhtes (20-30 korda) kui makroorganismi rakkude DNA polümeraas.
Ravim imendub seedetraktis hästi, kuid selle biotransformatsioon toimub esmakordsel maksa sisenemisel. Biosaadavus on 65%. Zidovudiin läbib platsenta ja BBB. t 1/2 on üks tund. Ravim eritub neerude kaudu.
Zidovudiini manustatakse suu kaudu 0,1 g 5-6 korda päevas.
Zidovudiin põhjustab hematoloogilisi häireid: aneemiat, leukopeeniat, trombotsütopeeniat. Ravimi kasutamisel täheldatakse peavalu, agitatsiooni, unetust, kõhulahtisust, nahalööbeid ja palavikku.
Lamivudiin, didanosiin ja isaltsitabiin on oma farmakoloogilise toime spektri poolest sarnased zidovudiiniga.
Naatriumfoskarnet on sipelghappe fosforhappe derivaat. Ravim inhibeerib viiruste DNA polümeraasi. Foskarneti kasutatakse tsütomegaloviiruse retiniidi raviks patsientidel, kellel on
AIDS.
Lisaks kasutatakse ravimit herpesinfektsiooni korral (atsükloviiri ebaefektiivsuse korral). Foskarneti viirusevastase toime avaldumine ilmneb viiruse tümidiini kinaasi fosforüülimisreaktsiooni puudumisel, seetõttu inhibeerib ravim herpesviiruse DNA polümeraasi isegi atsükloviiriresistentsete tüvede puhul, mida iseloomustab tümidiini kinaasi puudulikkus.
Foscarnet’i manustatakse intravenoosselt. Ravimil on nefrotoksiline ja hematotoksiline toime. Foskarneti kasutamisel tekib mõnikord palavik, iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, peavalud, krambid.
Viiruse struktuursete valkude sünteesi rikkuvate ainete rühma kuuluvad ravimid, mis inhibeerivad HIV proteaase. Keemilise struktuuri järgi on HIV proteaasi inhibiitorid peptiidide derivaadid.
Sünteesiti HIV pöördtranskriptaasi mittenukleosiidseid inhibiitoreid. Nende hulka kuuluvad nevirapiin ja teised.
HIV proteaasi toimemehhanism seisneb HIV struktuurvalgu polüpeptiidahela lõhenemises eraldi fragmentideks, mis on vajalikud viiruse ümbrise ehitamiseks. Selle ensüümi inhibeerimine põhjustab viiruse kapsiidi struktuurielementide moodustumise katkemist. Viiruse replikatsioon aeglustub. Selle rühma ravimite viirusevastase toime selektiivsus on tingitud asjaolust, et HIV proteaasi struktuur erineb oluliselt sarnastest inimese ensüümidest.
Meditsiinipraktikas kasutatakse sakvinaviiri (Invirase*), nelfinaviiri (Viracept*), indinaviiri (Crixivan*), lopinaviiri ja mõningaid teisi ravimeid. Ravimid määratakse suu kaudu. Ravimite kasutamisel täheldatakse mõnikord düspeptilisi häireid, maksa transaminaaside aktiivsuse suurenemist.
Interferoonid
IFN on endogeensete madala molekulmassiga glükoproteiinide rühm, mida toodavad keharakud viiruste ja mõnede endogeense ja eksogeense päritoluga bioloogiliselt aktiivsete ainetega kokkupuutel.
1957. aastal avastasid nad huvitav fakt: gripiviirusega nakatunud rakud hakkavad tootma ja eraldama keskkonda spetsiaalset valku (IFN), mis takistab virioonide paljunemist rakkudes. Seetõttu peetakse IFN-i üheks kõige olulisemaks endogeenseks teguriks organismi kaitses primaarse viirusnakkuse vastu. Seejärel avastati IFN immunomoduleeriv ja kasvajavastane toime.
IFN-i on 3 peamist tüüpi: IFN-α (ja selle sordid α1 ja α 2), IFN-β ja IFN-y. IFN-α-d toodavad leukotsüüdid, IFN-β-d toodavad fibroblastid ja IFN-y-d toodavad T-lümfotsüüdid, mis sünteesivad lümfokiine.
IFN-i viirusevastase toime mehhanism: nad stimuleerivad peremeesrakkude ribosoomide poolt ensüümide tootmist, mis pärsivad viiruse messenger-RNA translatsiooni ja vastavalt viirusvalkude sünteesi. Selle tulemusena pärsitakse viiruste paljunemist.
IFN-il on lai valik viirusevastane toime. IFN-α preparaate määratakse peamiselt viirusevastaste ainetena.
I F N - inimese doonorivere leukotsüütide IFN. Kasutatakse gripi, aga ka teiste ägedate hingamisteede viirusnakkuste ennetamiseks ja raviks. Ravimi lahus tilgutatakse ninakäikudesse.
Interlock* – puhastatud IFN-α, mis saadakse inimese annetatud verest (kasutades biosünteesitehnoloogiaid). Herpesinfektsioonist põhjustatud viiruslike silmahaiguste (keratiit, konjunktiviit) raviks kohaldatakse silmatilgad.
Reaferon* – rekombinantne IFN-α 2 (saadud geenitehnoloogia abil). Reaferoni kasutatakse viirus- ja kasvajahaiguste raviks. Ravim on efektiivne viirusliku hepatiidi, konjunktiviidi, keratiidi ja kroonilise müeloidse leukeemia korral. On andmeid reaferooni kasutamise kohta hulgiskleroosi kompleksravis. Ravimit manustatakse intramuskulaarselt, subkonjunktivaalselt ja lokaalselt.
Intron A* – rekombinantne IFN-a 2b. Ravim on ette nähtud hulgimüeloomi, Kaposi sarkoomi, karvrakulise leukeemia ja teiste onkoloogiliste haiguste, samuti A-hepatiidi, kroonilise B-hepatiidi, omandatud immuunpuudulikkuse sündroomi korral. Introni manustatakse subkutaanselt ja intravenoosselt.
Betaferon* (IFN-β 1b) on inimese IFN-β glükosüülimata vorm, lüofiliseeritud valguprodukt, mis saadakse DNA rekombinatsiooni teel. Ravimit kasutatakse hulgiskleroosi kompleksravis. Sisestage subkutaanselt.
IFN-i kasutamisel tekivad mõnikord hematoloogilised häired (leukopeenia ja trombotsütopeenia), naha allergilised reaktsioonid, gripilaadsed seisundid (palavik, külmavärinad, müalgia, pearinglus).
IFN-induktorid (interferonogeenid) on ained, mis stimuleerivad endogeense IFN-i moodustumist (kehasse manustamisel). Reeglina kombineeritakse ravimite interferonogeenne toime ja immunomoduleeriv toime.
Interferonogeense toimega on mõned lipopolüsahhariidsed ravimid (prodigiosan), madala molekulmassiga polüfenoolid, fluoreenid jne Immunomoduleeriv toime, millega kaasneb IFN indutseerimine, leiti dibasoolil, bensimidasooli derivaadil.
IFN-induktorite hulka kuuluvad poludan* ja neoviir*.
Poludan* – polüadenüüluriidhape. Ravim on ette nähtud viiruslike silmahaigustega täiskasvanutele (silmatilgad ja süstid konjunktiivi alla).
Neovir* - 10-metüleenkarboksülaat-9-akridiini naatriumsool. Ravimit kasutatakse klamüüdiainfektsiooni raviks. Sisestage intramuskulaarselt.
