Paklitakseel: kasutusjuhised ja ülevaated

Ladinakeelne nimi: Paklitakseel

ATX-kood: L01CD01

Toimeaine: paklitakseel (paklitakseel)

Tootja: RUE "Belmedpreparaty" (Valgevene Vabariik); Novalek Pharmaceutical Pvt. Ltd. (Novalek Pharmaceutical Pvt. Ltd.) (India); PJSC Pharmstandard-Biolek (Ukraina); Onco Generics LLC (Ukraina)

Kirjeldus ja foto värskendus: 31.10.2019

Paklitakseel on vähivastane aine.

Väljalaske vorm ja koostis

Ravim vabastatakse infusioonilahuse valmistamiseks mõeldud kontsentraadi kujul: selge, värvitu või kahvatukollane viskoosne vedelik (5; 16,7; 23,3; 25; 35; 41,7; 43,4; 46; 50 või 100 ml infusioonilahuses). klaaspudelid, suletud kummikorgiga, millel on alumiiniumist / kombineeritud alumiiniumist ja plastikust / alumiiniumist kork koos plastotsikuga, papppakendis 1 pudel; 10 pakki 1 pudeliga 5 või 16,7 ml kiles; 1 pakk 1 pudeliga 23,3; 25; 35; 41,7; 43,4; 46; 50 või 100 ml kiles;haiglate jaoks pudelid 5 või 16,7 ml rühmakarbis 40 tk Tumedas klaaspudelites, mis on suletud bromobutüülkummist korgi ja alumiiniumkorgiga suletav äratõmmatav ketas, 5 või 10 ml - 5 ml; 20 ml - 16,7 ml; 50 ml - 43,3 või 50 ml; pappkarbis 1 pudel; haiglatele - pappkarbis 5, 10, 30, 50 või 100 pudelit.Igas pakis on ka Paclitaxel’i kasutusjuhend).

1 ml kontsentraati sisaldab:

• toimeaine: paklitakseel - 6 mg;
• lisakomponendid: sõltuvalt tootjast - veevaba sidrunhape / sidrunhappe monohüdraat, etanool (veevaba etanool), makrogoolglütserüülritsinoleaat (kremofoor EL) / polüoksüetüülitud kastoorõli (makrogoolglütseroolritsinoleaat).

Farmakoloogilised omadused

Farmakodünaamika

Paklitakseel on vähivastane ravim. taimset päritolu. Toimeaine saadakse lühilehelise ehk vaikse jugapuu (Taxus brevifolia) lehtedest biosünteesi teel. Ravimi toimemehhanism on tingitud selle võimest stimuleerida mikrotuubulite moodustumist dimeersetest tubuliini molekulidest, tugevdada nende struktuuri ja pärssida dünaamilist ümberkorraldamist mitoosi interfaasis. Tänu mõjule toimeaine kogu rakutsükli jooksul ilmnevad ebanormaalsed mikrotuubulite kimbud ja mitoosi ajal mitmed tähekujulised kondensatsioonid (astrid). Seega põhjustab paklitakseel raku mitootilise funktsiooni häireid.

Ravim pärsib annusest sõltuvat luuüdi hematopoeesi.

Farmakokineetika

Pärast paklitakseeli intravenoosset (in / in) infusiooni 3 tunni jooksul annuses 135 mg / m² on kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala (AUC) 7952 ng / ml / h ja maksimaalne kontsentratsioon ( C max) - 2170 ng/ml; sarnase annuse sisseviimisega 24 tunni jooksul - vastavalt 6300 ng / ml / h ja 195 ng / ml. AUC ja C max indikaatorid sõltuvad annusest: 3-tunnise intravenoosse infusiooni korral suurendab toimeaine annuse suurendamine 175 mg / m²-ni neid parameetreid 89 ja 68% võrra ning 24 tunni jooksul - võrra. vastavalt 26 ja 87%.

Keskmine jaotusruumala võib varieeruda vahemikus 198 kuni 688 l/m², paklitakseel seondub plasmavalkudega 88...98%. Agensi poolväärtusaeg verest koes on 30 minutit. Ravim siseneb kiiresti kudedesse ja imendub kergesti, koguneb peamiselt maksas, põrnas, maos, kõhunäärmes, sooltes, lihastes ja südames.

Paklitakseeli metaboolne transformatsioon toimub maksas hüdroksüülimise teel tsütokroom P 450 isoensüümide CYP2D8 osalusel, mille tulemusena moodustuvad metaboliidid 6-alfa-hüdroksüpaklitakseel ja CYP3A4, mis viib metaboliitide 3-p-hüdroksüpaklitakseeli ja 6-paklitakseeli moodustumiseni. alfa,3-p-dihüdroksüpaklitakseel.

Eritub peamiselt sapiga - 90%, korduvate infusioonide korral ei täheldata toimeaine akumuleerumist. Kogukliirens on 12,2-23,8 l / h / m², poolväärtusaeg (T 1/2) on 13,1-52,7 tundi, indikaatorite varieeruvus on tingitud paklitakseeli annusest ja infusiooni kestusest.

Pärast IV infusiooni (1–24 tundi) võib kogu neerude kaudu eritumine olla 1,3–12,6% annusest, mis näitab intensiivset ekstrarenaalset kliirensit (kogu kliirensi väärtus on 11–24 l / h / m²).

Näidustused kasutamiseks

• munasarjakartsinoom: kaugelearenenud haigus või üle 1 cm jääkkasvaja pärast esialgset laparotoomiat – esmavaliku ravi kombinatsioonis plaatinaravimitega; metastaatiline munasarjavähk selle puudumisel positiivne tulemus pärast standardne ravi– teise rea teraapia;
• rinnakartsinoom: metastaaside olemasolu lümfisõlmed pärast standardset kombineeritud ravi - adjuvantravi; kaugelearenenud vähk või metastaatiline vähk pärast haiguse kordumist 6 kuu jooksul pärast adjuvantravi alustamist antratsükliinravimitega, nende määramise näidustuste puudumisel - esmavaliku ravi; kaugelearenenud vähk või metastaatiline vähk - esmavaliku ravi kombinatsioonis antratsükliinidega nende kasutamise vastunäidustuste puudumisel või kombinatsioonis trastuzumabiga immunohistokeemiliselt kinnitatud 2+ või 3+ HER-2/neu ekspressioonitasemega; kaugelearenenud vähk või metastaatiline vähk haiguse progresseerumise taustal pärast kombineeritud keemiaravi, sealhulgas antratsükliine, nende manustamise vastunäidustuste puudumisel - teise rea ravi;
• NSCLC (mitteväikerakk-kopsuvähk): esmavaliku ravi kombinatsioonis tsisplatiiniga või monoteraapiana, kui kirurgiline ravi ja/või kiiritusravi ei ole planeeritud;
• Omandatud immuunpuudulikkuse sündroomiga (AIDS) seotud Kaposi sarkoom: teise valiku ravi.

Vastunäidustused

Absoluutne:

• neutrofiilide esialgne arv on soliidtuumoriga patsientidel alla 1500/µl;
• Esialgne või fikseeritud ravi ajal on AIDS-i põhjustatud Kaposi sarkoomiga patsientidel neutrofiilide sisaldus alla 1000 / μl;
• kontrollimatud tõsised infektsioonid, mis arenevad Kaposi sarkoomi taustal;
• vanus kuni 18 aastat;
• rasedus ja imetamine;
• ülitundlikkus ravimi mis tahes komponendi, eriti polüoksüetülaadi suhtes kastoorõli(makrogoolglütserüülritsinoleaat).

Suhteline (vajalik, et paklitakseeli tuleks võtta äärmise ettevaatusega):

• trombotsütopeenia (trombotsüütide arv alla 100 000 / μl), sealhulgas pärast keemia- või kiiritusravi;
• raske kurss koronaarhaigus süda (CHD);
• arütmiad;
• anamneesis müokardiinfarkt;
• maksapuudulikkus;
• ägedad nakkuslikud kahjustused (sh herpes, vöötohatis, tuulerõuged).

Paklitakseel, kasutusjuhend: meetod ja annus

Raskete ülitundlikkusreaktsioonide vältimiseks peavad kõik patsiendid läbima premedikatsiooni H 1 - ja H 2 blokaatoritega. - histamiini retseptorid, glükokortikosteroidid (GCS), nt deksametasoon (või samaväärne) suukaudselt annuses 20 mg umbes 12 ja 6 tundi või deksametasoon samas annuses IV, 30–60 minutit enne paklitakseeli, difenhüdramiin (või samaväärne) annuses 50 mg IV ja tsimetidiin 300 mg või ranitidiin 50 mg IV 30-60 minutit enne ravimi infusiooni.

Tahkete kasvajate korral määratakse korduvad ravikuurid paklitakseeliga alles pärast neutrofiilide arvu saavutamist 1500 / μl (1000 / μl AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomiga patsientidel) ja trombotsüütide arvu - 100 000 / μl (75 000 / μl) Kaposi sarkoomiga patsientidel).

Isikutel, kellel on pärast paklitakseeli manustamist raske neutropeenia (neutrofiilide arv alla 500/μl veres 7 päeva või kauem) või raske perifeerne neuropaatia, soovitatakse järgnevate ravikuurite jooksul vähendada vähivastase ravimi annust 20% võrra (patsientidel, kellel on AIDSiga seotud Kaposi sarkoom - 25% võrra. Neurotoksilisus ja neutropeenia on annusest sõltuvad.

Kontsentraadist valmistatud lahust manustatakse intravenoosselt (infusiooni teel).

Munasarjavähk (infusioonid tehakse 1 kord 3 nädala jooksul):

• 1. rea ravi: annuses 175 mg / m² 3-tunnise infusiooni jooksul või annuses 135 mg / m² 24 tunni jooksul, mõlemal juhul koos plaatinaravimi edasise manustamisega;
• 2. rea ravi: monoteraapia režiimis - annuses 175 mg / m² 3 tundi.

Rinnanäärmevähk:

• adjuvantravi pärast standardset kombineeritud ravi: annuses 175 mg / m² 3 tundi; kokku viiakse läbi 4 kursust 3-nädalase intervalliga;
• 1. rea ravi (infusioonid tehakse iga 3 nädala järel): monoteraapia režiimis - annuses 175 mg / m² 3 tundi; kombineeritud ravi trastuzumabiga: paklitakseeli infundeeritakse 3 tunni jooksul annuses 175 mg/m² järgmisel päeval pärast trastuzumabi esimest annust; paklitakseeli infusioonid on näidustatud, kui trastuzumab on hästi talutav kohe pärast selle ravimi järgnevaid süstimisi; kombineeritud ravi doksorubitsiiniga (50 mg/m²): 24 tundi pärast doksorubitsiini manustamist infundeeritakse paklitakseeli annuses 220 mg/m² 3 tunni jooksul;
• 2. rea ravi: iga 3 nädala järel annuses 175 mg/m² 3 tunni jooksul.

NSCLC (infusioonid iga 3 nädala järel):

• monoteraapia režiimis: annuses 175–225 mg / m² 3 tundi;
• kombineeritud ravi: annuses 175 mg / m² 3 tundi või annuses 135 mg / m² 24-tunnise infusiooni jooksul, millele järgneb plaatinaravimi sisseviimine.

AIDS-i põhjustatud Kaposi sarkoom:

• 2. rea ravi: iga 3 nädala järel infusioon annuses 135 mg / m² 3 tunni jooksul või iga 2 nädala järel annuses 100 mg / m² intravenoosselt tilgutades 3 tundi (45–50 mg / m² nädalas);
• ravi AIDSi kaugelearenenud vormi taustal (soovitused antakse, võttes arvesse immunosupressiooni taset): deksametasooni osana premedikatsioonist, manustatuna suukaudselt, tuleks vähendada 10 mg-ni; paklitakseeli kasutamine on lubatud ainult siis, kui neutrofiilide tase ei ole madalam kui 1000 rakku / μl veres ja trombotsüütide arv - 75 000 / μl; raske perifeerse neuropaatia või raske neutropeeniaga (vähemalt 500 rakku / μl verd 1 nädal või kauem) - järgmistel ravikuuridel tuleb annust vähendada 25%, vajadusel viiakse läbi toetav ravi, kasutades granulotsüütide kolooniat. stimuleeriv faktor (G-CSF).

Intravenoosne infusioonilahus tuleb valmistada vahetult enne infusiooni. Kontsentraati soovitatakse lahjendada, järgides rangelt aseptika reegleid, ühega järgmistest lahustest: naatriumkloriidi lahus 0,9%; dekstroosi lahus 5%; dekstroosilahus 5% naatriumkloriidi lahuses 0,9% või (olenevalt tootjast) dekstroosilahus 5% Ringeri lahuses lõppkontsentratsioonini 0,3-1,2 mg / ml. Saadud lahused võivad kandealuse koostise tõttu opalestseeruda, mida ei elimineerita filtreerimise teel ja mis ei mõjuta paklitakseeli toimet. Kasutusvalmis lahust tuleb visuaalselt kontrollida mehaaniliste lisandite, sademete või värvimuutuste suhtes.

Valmistatud preparaat tuleb manustada läbi infusioonisüsteemi sisseehitatud membraanfiltri, mille pooride läbimõõt on alla 0,22 mikroni. Saadud lahused on temperatuuril 25 ± 2 °C stabiilsed 27 tundi.

On üksikuid teateid sademete tekkest 24-tunnise paklitakseeli infusiooni lõpus. Lahustumatu sademe tekkimise ohu vähendamiseks on vaja ravimit kasutada kohe pärast lahjendamist, vältides saadud lahuse tugevat loksutamist või segamist. Infusiooni ajal tuleb seda pidevalt jälgida välimus lahus ja sademe avastamisel lõpetage aine sisestamine.

Infusioonilahuse valmistamiseks, säilitamiseks ja manustamiseks tuleks kasutada seadmeid, mis ei sisalda polüvinüülkloriidi (PVC) osi, et minimeerida patsiendi kokkupuudet kantserogeense plastifikaatori dietüülheksüülftalaadiga (DEHP), mis võib sellistest osadest vabaneda. Lühikeste plastifitseeritud PVC sisend- ja/või väljalasketorudega filtrite kasutamine ei põhjustanud olulist DEHF-i leostumist.

Kõrvalmõjud

Paklitakseeli kasutamisega seotud kõrvaltoimed on enamikul juhtudel rinnavähi, munasarjavähi, NSCLC või Kaposi sarkoomi ravis sarnase sageduse ja raskusastmega. AIDS-i põhjustatud Kaposi sarkoomiga patsientidel on febriilne neutropeenia, vereloome depressioon ja infektsioonid (sealhulgas oportunistlikud) aga tavapärasest sagedamini fikseeritud ja raskemad.

Monoteraapia taustal täheldatud paklitakseeli kõrvaltoimed:

• immuunsüsteem: väga sageli - kergelt väljendunud ülitundlikkusreaktsioonid, reeglina hüpereemia ja nahalööve; harva - väljendunud ülitundlikkusreaktsioonid, nagu turse, külmavärinad, seljavalu, vähenenud vererõhk(AD), angioödeem, generaliseerunud urtikaaria, hingamisfunktsiooni kahjustus; harva * - anafülaktilised reaktsioonid, sealhulgas surmaga lõppenud reaktsioonid; äärmiselt harv * - anafülaktiline šokk;
• vereloomeorganid: väga sageli - palavik, aneemia, verejooks, leukopeenia, müelosupressioon, trombotsütopeenia, neutropeenia; harva* - febriilne neutropeenia; äärmiselt harv* – müelodüsplastiline sündroom, äge müeloidne leukeemia;
• kardiovaskulaarsüsteem: väga sageli - muutused elektrokardiogrammis (EKG), arteriaalne hüpotensioon; sageli - bradükardia; harva - tromboos, tromboflebiit, vererõhu tõus, asümptomaatiline ventrikulaarne tahhükardia, kardiomüopaatia, atrioventrikulaarne blokaad ja minestus, tahhükardia koos bigemiiniga, müokardiinfarkt; äärmiselt harva - supraventrikulaarne tahhükardia, kodade virvendus, šokk;
• kuulmisorgan: väga harva * - tinnitus, kuulmislangus, vertiigo, ototoksilisus;
• nägemisorgan: väga harva * - pöörduv nägemiskahjustus ja/või nägemisnärvi kahjustus (silma migreen või kodade skotoom), silma klaaskeha hävimine, fotopsia; teadmata sagedusega* - maakula turse;
• keskne ja perifeerne närvisüsteem: väga sageli - neurotoksilisus, peamiselt perifeerne neuropaatia (tavaliselt mõõdukalt väljendunud; arengu sagedus suurenes ravimi kuhjumisel organismis); harva* - motoorne neuropaatia, millega kaasneb distaalsete lihaste edasine kerge atroofia; äärmiselt harv * - autonoomne neuropaatia, mis väljendub ortostaatilise hüpotensiooni ja paralüütilise iileuse kaudu; ataksia, peavalu, pearinglus, segasus, krambid, entsefalopaatia, grand mal tüüpi epilepsia toonilis-kloonilised krambid;
• maks ja sapiteede: äärmiselt harv * - hepaatiline entsefalopaatia (sh surmaga lõppev), hepatonekroos (sh surmaga lõppev);
• seedetrakt: väga sageli - oksendamine, kõhulahtisus, iiveldus, mukosiit (kõige sagedamini 24-tunnise infusiooniga); harva * - isheemiline koliit, sooleperforatsioon, soolesulgus, pankreatiit; äärmiselt harv * - kõhukinnisus, anoreksia, astsiit, ösofagiit, pseudomembranoosne koliit, mesenteriaalarteri tromboos;
• hingamiselundkond: harva * - hingamispuudulikkus, õhupuudus, kopsufibroos, pleuraefusioon, interstitsiaalne kopsupõletik, kopsuemboolia; äärmiselt harv * - köha;
• lihas-skeleti süsteem: väga sageli - müalgia, artralgia; teadmata sagedusega* – süsteemne erütematoosluupus;
• nahk, nahaalune kude ja naha lisandid: väga sageli - alopeetsia; sageli - väikesed mööduvad muutused nahas ja küüntes; harva * - lööve, sügelus, flebiit, erüteem, naha koorumine, nahaaluse rasvkoe põletik, kiiritusravi mõjuga sarnased nahakahjustused; naha fibroos ja nekroos; äärmiselt harv * - urtikaaria, onühholüüs, eksfoliatiivne dermatiit, multiformne eksudatiivne erüteem, epidermaalne nekrolüüs, Stevensi-Johnsoni sündroom; teadmata sagedusega - naha erütematoosluupus *, sklerodermia;
• laboratoorsed näitajad: sageli - aspartaataminotransferaasi (ACT) suurenenud aktiivsus või aluseline fosfataas; harva - bilirubiini taseme tõus; harva * - seerumi kreatiniinisisalduse tõus;
• kohalikud reaktsioonid: sageli - valu, erüteem, lokaalne turse, induratsioon;
• teised: väga sageli - sekundaarsete infektsioonide lisamine; harva - septiline šokk; harva * - palavik, üldine halb enesetunne, perifeerne turse, dehüdratsioon, asteenia, kopsupõletik, sepsis; sagedus teadmata * - kasvaja lüüsi sündroom.

* - turustamisjärgsed andmed kõrvalmõjud paklitakseel.

Paklitakseeli kombineeritud kasutamisel registreeritud kõrvaltoimed järgmistega ravimid Kombineeritud ravi osana:

• tsisplatiin 1. rea munasarjavähi ravis: artralgia/müalgia, neurotoksilisuse ja ülitundlikkuse raskusaste ja esinemissagedus oli suurem kui tsisplatiini ja tsüklofosfamiidi raviga, kuid müelosupressiooni ilminguid täheldati harvemini ja need olid vähem väljendunud; kui seda kasutati kombinatsioonis tsisplatiiniga annuses 75 mg/m², registreeriti tõsise neurotoksilisuse ilminguid harvemini, kui paklitakseeli manustati annuses 135 mg/m² 24-tunnise infusiooni ajal kui seda kasutati 3 tundi annuses 175 mg / m²;
• trastuzumab 1. rea metastaatilise rinnavähi ravis: kõrvaltoimed täheldatud sagedamini kui paklitakseeli monoteraapia korral: reaktsioonid süstekohas, lööve, akne, herpeedilised lööbed, külmavärinad, palavik, unetus, riniit, sinusiit, ninaverejooks, köha, kõhulahtisus, artralgia, juhuslikud vigastused, infektsioonid, vererõhu tõus, tahhükardia, südamepuudulikkus; rinnavähi 2. rea ravis (pärast antratsükliinravimeid) suurenes südamehäirete (mõnel juhul surmaga lõppenud) sagedus ja raskusaste võrreldes paklitakseeli monoteraapiaga; valdavas enamuses kõrvaltoimed olid pärast sobivat ravi pöörduvad;
• doksorubitsiin rinnavähi ravis: patsientidel, kes ei ole varem keemiaravi saanud, on esinenud südame paispuudulikkust ning varem ravitud patsientidel (peamiselt antratsükliinidega) südamehäireid, vatsakese puudulikkust ja vasaku vatsakese puudulikkuse vähenemist. sageli täheldati ventrikulaarset väljutusfraktsiooni, mõnel juhul - müokardiinfarkti.

Paklitakseeli ja kiiritusravi samaaegse määramisega on registreeritud kiirituspneumoniidi juhtumeid.

Üleannustamine

Paklitakseeli üleannustamise sümptomiteks võivad olla mukosiit, perifeerne neuropaatia ja luuüdi aplaasia.

Ravi on sümptomaatiline, spetsiifilist antidooti ei ole teada. Üleannustamise kahtlusega patsient peab olema hoolika meditsiinilise järelevalve all.

erijuhised

Paclitaxel Accord’i kasutamine peab toimuma kasvajavastaste keemiaravi ravimite kasutamise kogemusega spetsialisti järelevalve all.

Ravimit tuleb manustada lahjendatud lahusena.

Vaatamata premedikatsioonile tekkisid ravimiravi ajal tõsised ülitundlikkusreaktsioonid vähem kui 1% patsientidest. Selliste tüsistuste sagedus ja raskusaste ei sõltunud ravimi annusest ja manustamisrežiimist. Raskete reaktsioonide korral olid kõige sagedasemad nahapunetus, valu rinnus, hingeldus, tahhükardia, samuti valu jäsemetes, kõhuvalu, suurenenud higistamine, vererõhu tõus. Raskete ülitundlikkusreaktsioonide esimeste nähtude ilmnemisel tuleb Paclitaxel Accord’i manustamine kiiresti lõpetada ja läbi viia sümptomaatiline ravi, korduvaid kursusi sellistel juhtudel ei määrata.

Lahuse intravenoosse süstimise kohas registreeriti reeglina kerged reaktsioonid turse, erüteemi, tundlikkuse / valu, induratsiooni, hemorraagia kujul, mis võivad provotseerida tselluliidi teket. Need toimed ilmnesid sagedamini 24-tunnise infusiooni kui 3-tunnise infusiooni korral. Mõnel juhul täheldati selliste nähtuste tekkimist nii vahetult infusiooniprotseduuri ajal kui ka 7-10 päeva pärast.

Luuüdi supressioon (enamikul juhtudel neutropeenia) on peamine toksiline reaktsioon, mis põhjustab annuse piiramise vajaduse. Selle reaktsiooni ilmnemise tõenäosus sõltub manustamisskeemist ja manustatud ravimi kogusest. Tsisplatiini annuses 75 mg / m² ja paklitakseeli annuses 175 mg / m² kasutamisel 3-tunnise infusioonina registreeriti tõsine neurotoksilisus sagedamini kui siis, kui viimast manustati annuses 135 mg / m2. m² 24-tunnise infusioonina. Infusiooni kestuse pikendamine suurendab müelosupressiooni riski suuremal määral kui annuse suurendamine.

Munasarjavähiga patsientidel on oht neerupuudulikkus oli suurem paklitakseeli ja tsisplatiini kombinatsioonil kui ainult tsisplatiini kasutamisel.

Ravi ajal avastati sageli infektsioone, mis mõnikord lõppesid surmaga, sealhulgas kopsupõletik, sepsis ja peritoniit. Kuseteede ja ülaosa komplitseeritud nakkuslikud kahjustused hingamisteed. Immuunsupressiooni, inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) ja AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomiga inimestel on olnud vähemalt üks oportunistlik infektsioon.

Ravi ajal on vaja regulaarselt jälgida verepilti. Raviperioodil esines verejooksu juhtumeid, millest enamik olid lokaalsed. Nende arengu sagedus ei näidanud otsest sõltuvust manustatud paklitakseeli annusest ja manustamisskeemist.

Bradükardia ja vererõhu langus/tõus, mida täheldati lahuse manustamise ajal, on enamikul juhtudel asümptomaatilised ega vaja ravi. Tavaliselt registreeriti vererõhu langus ja bradükardia esimese 3 infusioonitunni jooksul. Ravi ajal on vaja regulaarselt jälgida vererõhku, südame löögisagedust (HR) ja muid elutähtsate funktsioonide parameetreid (eriti infusiooni esimese tunni jooksul). Paclitaxel Accord’i kasutamisel kombinatsioonis doksorubitsiini või trastuzumabiga on soovitatav jälgida südamefunktsiooni.

Kui avastatakse südamejuhtivuse rikkumise tunnuseid, tuleb korduvate süstide ajal pidevalt jälgida südame tööd ja määrata sobiv ravi. Rasketel juhtudel tuleb Paclitaxel Accord’i kasutamine peatada või katkestada.

Neuropaatia sümptomid vähenesid või kadusid täielikult mitu kuud pärast ravi lõppu.

Varasema ravi taustal esinev neuropaatia ei ole paklitakseelravi vastunäidustuseks.

Tuleb arvestada preparaadis sisalduva etanooliga kokkupuutumise võimalusega.

Arvestades paklitakseeli mutageense toime võimalikku ohtu, soovitatakse mõlemast soost patsientidel kasutada tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid ravi ajal ja kuus kuud pärast ravi lõppu. Lisaks on sigivuse vähenemise ohu ja lapse eduka eostamise võimaluse tõttu tulevikus soovitatav meespatsientidel kaaluda sperma külmsäilitamist.

Mõju sõidukite ja keerukate mehhanismide juhtimise võimele

Ravi ajal tuleb hoiduda potentsiaalselt ohtlikest tegevustest (sh autojuhtimine), mis nõuavad suuremat keskendumist ja kiiret reaktsiooni. Tuleb meeles pidada, et premedikatsioon enne Paclitaxel Accord’i manustamist võib samuti avaldada negatiivset mõju keskendumisvõimele ja reaktsioonikiirusele.

Kasutamine raseduse ja imetamise ajal

Raseduse ja imetamise ajal on paklitakseeli kasutamine vastunäidustatud.

Prekliiniliste uuringute käigus ilmnes paklitakseelil embrüotoksiline ja fetotoksiline toime. Ravimi kasutamisel rasedate naiste raviks, nagu ka teiste tsütotoksiliste ravimite ravis, on võimalik loote kahjustamine.

Ei ole kindlaks tehtud, kas paklitakseel eritub rinnapiima. Ravi ajal on vaja rinnaga toitmine lõpetada.

Rakendus lapsepõlves

Alla 18-aastastel lastel on ravi paklitakseeliga vastunäidustatud, kuna puuduvad piisavad andmed selle kasutamise ohutuse ja efektiivsuse kohta lastel ja noorukitel.

Maksafunktsiooni kahjustuse korral

Maksapuudulikkuse korral, mis suurendab toksilisuse riski (eriti III-IV astme müelosupressioon), on soovitatav paklitakseeli annust muuta. Ravi ajal vajavad selle rühma patsiendid hoolikat meditsiinilist järelevalvet.

Soovitatavad annused maksa funktsionaalsete häiretega patsientidele, sõltuvalt maksa transaminaaside tasemest ja seerumi bilirubiini tasemest veres, 24-tunnise infusiooniga (ULN - normi ülemine piir):

• transaminaaside tase alla 2 ULN; bilirubiin mitte alla 26 µmol / l - 135 mg / m²;
• transaminaaside tase 2–10 ULN; bilirubiin mitte alla 26 µmol / l - 100 mg / m²;
• transaminaaside tase alla 10 VGN; bilirubiin 28-129 µmol / l - 50 mg / m²;
• transaminaaside tase vähemalt 10 ULN või bilirubiin üle 129 µmol/l – paklitakseeli ei tohi manustada.

• transaminaaside tase alla 10 VGN; bilirubiin 22, 22-35 või 35-86 ULN - ravimi annused vastavalt 175, 135 ja 90 mg / m²;
• transaminaaside tase vähemalt 10 ULN või bilirubiini tase üle 86 ULN – paklitakseeli manustamine ei ole soovitatav.

ravimite koostoime

• doksorubitsiin: on võimalik suurendada selle aine ja selle aktiivse metaboliidi kontsentratsiooni seerumis veres; neutropeenia ja stomatiidi kujul esinevad kõrvaltoimed ilmnevad paklitakseeli kasutamisel enne doksorubitsiini manustamist, samuti juhul, kui infusioon kestab soovitatust kauem;
• tsisplatiin: ravimi kasutuselevõtuga pärast tsisplatiini on müelosupressioon rohkem väljendunud ja paklitakseeli kliirens väheneb 20% võrreldes ravimi infusiooniga enne tsisplatiini; kui see kombinatsioon on vajalik, tuleb esmalt manustada paklitakseeli ja seejärel tsisplatiini;
• substraadid (eletriptaan, midasolaam, felodipiin, repagliniid, lovastatiin, buspiroon, sildenafiil, triasolaam, rosiglitasoon, simvastatiin), indutseerijad (nevirapiin, karbamasepiin, efavirens, rifampitsiin, fenütoiin) ja inhibiitorid (gemfibrosiil, fluonfiin, indinaviir, eterivirtromütsiin) ketokonasool) CYP2C8 ja CYP3A4 isoensüümid: paklitakseeli määramisel tuleb olla ettevaatlik, kuna viimane metaboliseeritakse nende isoensüümide kaudu;
• elusvaktsiinid: surmaga lõppeva süsteemse vaktsiinihaiguse risk on suurenenud, seetõttu ei soovitata immuunsupressiooniga patsientidel elusvaktsiine kasutada.

Analoogid

Paklitakseeli analoogid on Abraxan, Abitaxel, Intaxel, Paklikal, Kanataxen, Mitotax, Paclitera, Sindaxel, Paclitaxel-LENS, Celixel jne.

Ladustamise tingimused

Hoida lastele kättesaamatus kohas ja valguse eest kaitstult, temperatuuril mitte üle 25 °C.

Kõlblikkusaeg - 2 aastat.

LP-006047

Ärinimi:

PAKLITAKSEL

Rahvusvaheline mittekaubanduslik nimi:

paklitakseel

Annustamisvorm:

infusioonilahuse kontsentraat

Ühend

1 ml ravimit sisaldab:

toimeaine: paklitakseel - 6 mg;
Abiained: makrogoolglütserüülritsinoleaat - 527 mg; sidrunhape - 2 mg; etanool - 396 mg.

Kirjeldus:

selge lahus värvitust kuni helekollaseni.

Farmakoterapeutiline rühm:

kasvajavastane aine, alkaloid.

ATC kood:

Farmakoloogilised omadused

Farmakodünaamika
Paklitakseel on biosünteetiline vähivastane ravim.

Toimemehhanism on seotud võimega stimuleerida mikrotuubulite moodustumist dimeersetest tubuliini molekulidest, stabiliseerida nende struktuuri depolümerisatsiooni pärssimise teel ja inhibeerida dünaamilist ümberkorraldamist interfaasis, mis häirib raku mitootilist funktsiooni. Lisaks indutseerib paklitakseel kogu rakutsükli jooksul ebanormaalsete mikrotuubulite agregatsioonide ehk "kimpude" moodustumist ja indutseerib mitoosi ajal mitmete mikrotuubulite tähtede moodustumist.

Eksperimentaalsete andmete kohaselt on sellel mutageensed ja embrüotoksilised omadused, see põhjustab reproduktiivfunktsiooni langust.

Farmakokineetika
Paklitakseeli kontsentratsioon vereplasmas pärast intravenoosset manustamist väheneb vastavalt kahefaasilisele kineetikale. Paklitakseeli farmakokineetika määrati pärast ravimi infusioone annustes 135 ja 175 mg / m 2 3 ja 24 tunni jooksul. Paklitakseeli poolväärtusaeg ja kogukliirens on varieeruvad ning sõltuvad annusest ja manustamise kestusest: 13,0 - 52,7 tundi, vastavalt 12,2 kuni 23,8 l / h / m 2. Keskmine jaotusruumala on 198 kuni 688 l/m 2 .

Mitme ravikuuri korral ei täheldatud paklitakseeli kuhjumist.

Suhtlemine vereplasma valkudega on keskmiselt 89%.

Maksa mikrosoomide in vitro uuringud näitasid, et paklitakseel metaboliseeritakse maksas CYP2C8 isoensüümi osalusel 6-alfa-hüdroksüpaklitakseeliks ning CYP3A4 isoensüümi osalusel 3-para-dihüdroksüpaklitakseeliks ja 6-alfa, 3-para- dihüdroksüpaklitakseel.

aretus
Pärast paklitakseeli (15-275 mg/m2) intravenoosset infusiooni 1; 6 või 24 tundi 1,3...12,6% manustatud annusest eritus neerude kaudu muutumatul kujul. Pärast radioaktiivse paklitakseeli 3-tunnist infusiooni annustes 225–250 mg/m 2 120 tunni jooksul eritus 14% radioaktiivsusest neerude kaudu, 71% soolte kaudu. 5% manustatud radioaktiivsusest eritus muutumatul kujul soolte kaudu, ülejäänu moodustasid metaboliidid, peamiselt 6-alfahüdroksüpaklitakseel.

Näidustused kasutamiseks

Munasarjavähk.
- Esimese valiku ravi kombinatsioonis plaatinaravimitega patsientidel, kellel on kaugelearenenud munasarjavähi või jääkkasvaja (üle 1 cm) pärast esialgset laparotoomiat.
- 2. rea ravi metastaatilise munasarjavähiga patsientidel pärast standardravi, mis ei andnud positiivset tulemust.

Rinnanäärmevähk.
- Adjuvantravi lümfisõlmede metastaasidega patsientidel pärast standardset kombineeritud ravi;
- 1. rea ravi kaugelearenenud vähi või metastaatilise vähiga patsientidel pärast haiguse kordumist 6 kuu jooksul pärast adjuvantravi alustamist, sealhulgas antratsükliinravimid, kui nende kasutamise näidustused puuduvad;
- Esmavaliku ravi kaugelearenenud vähi või metastaatilise rinnavähiga patsientidel kombinatsioonis antratsükliinravimitega, kui nende kasutamisel pole vastunäidustusi, või kombinatsioonis trastuzumabiga patsientidel, kellel on immunohistokeemiliselt kinnitatud 2+ või 3+ HER-ekspressioonitase 2;
- 2. rea ravi kaugelearenenud vähi või metastaatilise vähiga patsientidel, kelle haigus progresseerub pärast kombineeritud keemiaravi. Eelnev ravi peaks sisaldama antratsükliinravimeid, kui nende kasutamisel pole vastunäidustusi.

Mitteväikerakk-kopsuvähk.
- Esmavaliku ravi kombinatsioonis tsisplatiiniga või monoteraapiana patsientidel, kellele ei ole ette nähtud operatsiooni ja/või kiiritusravi.

AIDS-iga seotud Kaposi sarkoom.
- 2. rea teraapia.

Vastunäidustused

• Ülitundlikkus paklitakseeli või ravimi mis tahes komponendi, eriti makrogoolglütserüülritsinoleaadi (polüoksüetüülitud kastoorõli) suhtes;
• Neutrofiilide esialgne sisaldus on soliidtuumoriga patsientidel alla 1500/µl;
• Algselt või ravi ajal registreeritud neutrofiilide sisaldus on AIDS-i põhjustatud Kaposi sarkoomiga patsientidel alla 1000/µl;
• Samaaegsed tõsised kontrollimatud infektsioonid Kaposi sarkoomiga patsientidel;
• Rasedus ja periood rinnaga toitmine;
• Lapsepõlv kuni 18 aastat (puuduvad piisavad andmed ravimi ohutuse ja efektiivsuse kohta).

Hoolikalt

• trombotsütopeenia (alla 100 000/µl);
• maksapuudulikkus;
• terav nakkushaigused(sh vöötohatis, tuulerõuged, herpes);
• südame isheemiatõve raske kulg;
• müokardiinfarkt (ajaloos);
• arütmiad.

Kasutada raseduse ja imetamise ajal

Paklitakseeli kasutamine raseduse ajal on vastunäidustatud. Puuduvad asjakohased andmed paklitakseeli kasutamise kohta rasedatel naistel. Paklitakseelil ilmnes küülikutel embrüotoksiline ja fetotoksiline toime. Nagu ka teised tsütotoksilised ravimid, võib paklitakseel rasedatele naistele manustamisel põhjustada lootekahjustusi.

Paklitakseeli kasutamine rinnaga toitmise ajal on vastunäidustatud. Ei ole teada, kas paklitakseel eritub rinnapiima. Ravi ajal tuleb rinnaga toitmine katkestada.

Annustamine ja manustamine

Raskete ülitundlikkusreaktsioonide vältimiseks tuleb kõiki patsiente premedikeerida glükokortikosteroidide, H 1 ja H 2 histamiini retseptorite blokaatoritega, näiteks:

• Deksametasoon 20 mg (või samaväärne) suukaudselt ligikaudu 12 ja 6 tundi enne paklitakseeli, deksametasoon 20 mg IV ligikaudu 30 kuni 60 minutit enne paklitakseeli, difenhüdramiin 50 mg (või samaväärne) IV ja tsimetidiin 300 mg või 50 mg intravenoosselt ranitid30-6 minutit enne paklitakseeli kasutuselevõttu.

Tahkete kasvajatega patsiente ei tohi paklitakseeliga uuesti ravida enne, kui neutrofiilide arv on 1500/mcL (1000/mcL AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomiga patsientidel) ja trombotsüütide arv 100 000/mcL (75 000/mcL AIDS-iga patsientidel). seotud Kaposi sarkoom) on näidustatud. ). Patsientidel, kellel tekib järgnevate paklitakseeli kuuride käigus raske neutropeenia (neutrofiilide arv alla 500/mcL) või raske perifeerne neuropaatia, tuleb annust vähendada 20% võrra (25% AIDS-i põhjustatud Kaposi sarkoomiga patsientidel). . Neurotoksilisus ja neutropeenia on annusest sõltuvad.

Munasarjavähk:
Esimese rea teraapia

• 1 kord 3 nädala jooksul: 175 mg / m 2 3-tunnise intravenoosse infusioonina, millele järgneb plaatinapreparaadi sisseviimine.

• 1 kord 3 nädala jooksul: 135 mg / m 2 24-tunnise infusioonina, millele järgneb plaatinapreparaadi sisseviimine.

Teise rea teraapia (monoteraapia)

• 1 kord 3 nädala jooksul: 175 mg/m 2 3-tunnise intravenoosse infusioonina.

Rinnanäärmevähk:
Adjuvantravi viiakse läbi pärast standardset kombineeritud ravi. Paklitakseeli manustatakse annuses 175 mg/m 2 3-tunnise intravenoosse infusioonina. Kokku on soovitatav teha 4 ravikuuri 3-nädalase intervalliga.

Esimese rea teraapia

• monoteraapia: 175 mg/m 2 3-tunnise intravenoosse infusioonina iga 3 nädala järel.
• kombineeritud ravi:
  - trastuzumabiga: päev pärast trastuzumabi esimest annust -175 mg / m 2 paklitakseeli 3-tunnise intravenoosse infusioonina iga 3 nädala järel, kui trastuzumab on hästi talutav - kohe pärast trastuzumabi järgmiste annuste manustamist.
  - koos doksorubitsiiniga (50 mg/m 2): 24 tundi pärast doksorubitsiini manustamist - 220 mg/m 2 paklitakseeli 3-tunnise intravenoosse infusioonina iga 3 nädala järel.

Teise rea teraapia
175 mg/m 2 3-tunnise intravenoosse infusioonina iga 3 nädala järel.

Mitteväikerakk-kopsuvähk:

• kombineeritud ravi:
  - 175 mg / m 2 3-tunnise intravenoosse infusioonina, seejärel - plaatinapreparaat iga 3 nädala järel,
  või
  - 135 mg/m 2 24-tunnise infusioonina, millele järgneb plaatinapreparaat iga 3 nädala järel.
• monoteraapia: 175 mg/m 2 - 225 mg/m 2 3-tunnise intravenoosse infusioonina iga 3 nädala järel.

AIDSist tingitud Kaposi sarkoom:
Teise rea teraapia

• 135 mg/m 2 3-tunnise intravenoosse infusioonina iga 3 nädala järel või 100 mg/m 2 intravenoosselt tilgutades 3 tundi iga 2 nädala järel (45-50 mg/m 2 nädalas). Sõltuvalt kaugelearenenud AIDS-iga patsientide immuunsupressiooni tasemest on see soovitatav järgmisi meetmeid:
  - deksametasooni suukaudse annuse vähendamine (premedikatsiooni osana) 10 mg-ni;
  - paklitakseeli kasutamine ainult siis, kui neutrofiilide sisaldus on vähemalt 1000 rakku / μl veres, trombotsüütide sisaldus - 75 000 / μl;
  - raske neutropeeniaga (vähem kui 500 rakku / μl veres nädalas või kauem) või raske perifeerse neuropaatiaga - vähendage paklitakseeli annust 25% võrra järgmistel ravikuuridel;
  - vajadusel granulotsüütide kolooniaid stimuleeriva faktori (G-CSF) määramine.

Kasutamine maksafunktsiooni rikkumise korral
Maksapuudulikkusega ja sellega seotud patsiendid suurenenud risk toksilisuse (eriti III-IV astme müelosupressiooni) korral on soovitatav paklitakseeli annust kohandada.

Patsientide seisundi hoolikas jälgimine on vajalik.

Maksapuudulikkuse aste
"Maksa" transaminaaside aktiivsus		Seerumi bilirubiini kontsentratsioon	Paklitakseeli annus*
24-tunnine infusioon
< 2 х ВГН		≤ 26 µmol/l
2-< 10 х ВГН		≤ 26 µmol/l
< 10 х ВГН		28-129 µmol/l
≥ 10 x ULN
3-tunnine infusioon
< 10 х ВГН		≤ 22 x ULN
< 10 х ВГН
< 10 х ВГН
≥ 10 x ULN

Infusioonilahuse valmistamine
Paklitakseeli valmistamisel, säilitamisel ja manustamisel kasutage seadmeid, mis ei sisalda polüvinüülkloriidi (PVC), nagu klaas, polüpropüleen või polüolefiin. Ravimlahus valmistatakse kontsentraadi lahjendamisel paklitakseeli lõppkontsentratsioonini 0,3 kuni 1,2 mg/ml. Lahjenduslahusena võib kasutada 0,9% naatriumkloriidi lahust, 5% dekstroosi lahust, 5% dekstroosi lahust 0,9% naatriumkloriidi lahuses, 5% dekstroosi lahust Ringeri lahuses.

Valmistatud lahused võivad kompositsioonis esinemise tõttu opalestseeruda annustamisvorm kandja alus.

Ravimi manustamisel tuleb kasutada membraanfiltriga süsteemi (poori suurus mitte üle 0,22 mikronit).

Lahused on stabiilsed 27 tundi, kui neid hoitakse temperatuuril kuni 25 °C.

Kõrvalmõju

Kõrvaltoimete esinemissagedus ja raskusaste ei erine üldiselt munasarjavähi, rinnavähi, mitteväikerakk-kopsuvähi või Kaposi sarkoomi ravis. Kuid AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomiga patsientidel on infektsioonid (sealhulgas oportunistlikud), vereloome pärssimine ja febriilne neutropeenia tavalisest tavalisemad ja raskemad.

Monoteraapia kõrvaltoimed:
Esinemissagedus kõrvalmõjud antud vastavalt järgmisele skaalale: väga sageli (> 1/10); sageli (> 1/100,< 1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена при помощи доступных данных).

MÄRKUS. Tärn tähistab turustamisjärgseid andmeid kõrvaltoimete kohta.

Vere ja lümfisüsteemi häired:
väga sageli: müelosupressioon, neutropeenia, aneemia, trombotsütopeenia, leukopeenia, palavik, verejooks;
harva*: febriilne neutropeenia;
väga harv*: äge müeloidne leukeemia, müelodüsplastiline sündroom.

Immuunsüsteemi häired:
väga sageli: väikesed ülitundlikkusreaktsioonid, mis avalduvad peamiselt hüpereemia (vere "punetus") ja nahalööbe kujul;
harva: rasked ravi vajavad ülitundlikkusreaktsioonid (nt vererõhu langus, angioödeem, hingamispuudulikkus, generaliseerunud urtikaaria, tursed, seljavalu, külmavärinad);
harva*: anafülaktilised reaktsioonid (sh surmaga lõppevad);
väga harv*: anafülaktiline šokk.

Närvisüsteemi häired:
väga sageli: neurotoksilisus (peamiselt perifeerne neuropaatia);
harva*: motoorne neuropaatia (mille tagajärjeks on kerge jäsemete nõrkus);
väga harva *: segasus, autonoomne neuropaatia, mis väljendub paralüütilise iileuse ja ortostaatilise hüpotensiooniga, grand mal epileptilised krambid, krambid, entsefalopaatia, pearinglus, peavalu, ataksia.

Südame ja veresoonte häired:
väga sageli: EKG muutused, vererõhu langus (BP);
sageli: bradükardia;
harva: vererõhu tõus (BP), tromboos, tromboflebiit, kardiomüopaatia, asümptomaatiline ventrikulaarne tahhükardia, tahhükardia koos bigemiiniga, atrioventrikulaarne blokaad ja minestus, müokardiinfarkt;
väga harv*: kodade virvendusarütmia, supraventrikulaarne tahhükardia, šokk.

Hingamisteede, rindkere ja mediastiinumi häired
harva*: õhupuudus, pleuraefusioon, hingamispuudulikkus, interstitsiaalne kopsupõletik, kopsufibroos, kopsuemboolia;
väga harv*: köha.

Seedetrakti häired:
väga sageli: iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, mukosiit;
harva*: soolesulgus, sooleperforatsioon, isheemiline koliit, pankreatiit;
väga harva *: mesenteriaalarteri tromboos, pseudomembranoosne koliit, ösofagiit, kõhukinnisus, astsiit, anoreksia.

Maksa ja sapiteede häired:
väga harv*: hepatonekroos (surmaga lõppev), hepaatiline entsefalopaatia (surmaga lõppev).

Nägemishäired:
väga harva*: nägemisnärvi pöörduv kahjustus ja/või nägemiskahjustus (kodade skotoom või silma migreen), fotopsia, silma klaaskeha hävimine;
sagedus teadmata *: maakula turse.

Kuulmis- ja labürindihäired:
väga harv*: kuulmislangus, tinnitus, vertiigo (vestibulaarne vertiigo), ototoksilisus.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused
väga sageli: alopeetsia;
sageli: ajutised väikesed muutused nahas ja küüntes;
harva*: sügelus, lööve, erüteem, flebiit, nahaaluse rasvkoe põletik, naha koorumine, naha nekroos ja fibroos, kiiritusravi mõjuga sarnased nahakahjustused;
väga harva*: Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs, multiformne eksudatiivne erüteem, eksfoliatiivne dermatiit, urtikaaria, onühholüüs;
sagedus teadmata: sklerodermia, naha erütematoosluupus *.

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused:
väga sageli: artralgia, müalgia;
sagedus teadmata*: süsteemne erütematoosluupus.

Üldised häired ja häired süstekohas:
sageli: lokaalne turse, valu, erüteem, induratsioon.

Laboratoorsed ja instrumentaalsed andmed:
sageli: aspartaataminotransferaasi (ACT) suurenenud aktiivsus, aluselise fosfataasi aktiivsuse suurenemine;
harva: bilirubiini kontsentratsiooni tõus;
harva *: seerumi kreatiniini kontsentratsiooni tõus.

Muud:
väga sageli: sekundaarsete infektsioonide liitumine;
harva: septiline šokk;
harva*: kopsupõletik, sepsis, asteenia, üldine halb enesetunne, palavik, dehüdratsioon, perifeerne turse;
sagedus teadmata*: kasvaja lüüsi sündroom.

Kombineeritud ravi kõrvaltoimed

• Paklitakseel + tsisnlatiin 1. rea munasarjavähi ravis
  Neurotoksilisuse, artralgia/müalgia ja ülitundlikkuse sagedus ja raskusaste on suurem kui tsüklofosfamiidi ja tsisplatiinravi korral. Vastupidi, müelosupressiooni ilminguid täheldatakse harvemini ja need on vähem väljendunud kui tsüklofosfamiidi ja tsisplatiini kasutamisel.
  Raske neurotoksilisuse ilminguid, kui seda kasutatakse kombinatsioonis tsisplatiiniga annuses 75 mg/m 2, on pakligakseeli kasutamisel annuses 135 mg/m 2 24-tunnise infusioonina täheldatud harvemini kui siis, kui seda manustatakse annus 175 mg / m 2 3-tunnise infusioonina.
• Paklitakseel + trastuzumab rinnavähi ravis
  Kasutades paklitakseeli kombinatsioonis trastuzumabiga esimese rea metastaatilise rinnavähi raviks, täheldati järgmisi kõrvaltoimeid sagedamini kui ainult paklitakseeli kasutamisel: südamepuudulikkus, infektsioonid, külmavärinad, palavik, köha, lööve, artralgia, tahhükardia, kõhulahtisus , vererõhu tõus (BP), ninaverejooks, akne, herpeedilised lööbed, juhuslikud vigastused, unetus, riniit, sinusiit, reaktsioonid süstekohas.
  Paklitakseeli kasutamine kombinatsioonis trastuzumabiga teise rea ravina (pärast antratsükliine) suurendas südamega seotud sündmuste sagedust ja raskust (harvadel juhtudel lõppes surmaga) võrreldes ainult paklitakseeli kasutamisega. Enamikul juhtudel olid kõrvaltoimed pärast sobiva ravi määramist pöörduvad.
• Paklitakseel + doksorubitsiin rinnavähi ravis
  Patsientidel, kes ei ole varem keemiaravi saanud, on esinenud südame paispuudulikkuse juhtumeid. Varem keemiaravi saanud patsientidel, eriti antratsükliinide kasutamisel, täheldati sageli südamefunktsiooni häireid, vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni vähenemist ja vatsakese puudulikkust. Harvadel juhtudel on täheldatud müokardiinfarkti.
• Paklitakseel + kiiritusravi
  Paklitakseeli ja kiiritusravi samaaegselt ravitud patsientidel on teatatud kiirituspneumoniidi juhtudest.

Üleannustamine

Sümptomid: luuüdi aplaasia, perifeerne neuropaatia, mukosiit.
Ravi: sümptomaatiline.
Paklitakseelile ei ole teadaolevat antidooti.

Koostoimed teiste ravimitega

• Tsisplatiin
  Paklitakseeli manustamisel pärast tsisplatiini on müelosupressioon rohkem väljendunud ja paklitakseeli kliirens on 20% madalam kui tsisplatiini kasutuselevõtul pärast paklitakseeli.
• Doksorubitsiin
  Paklitakseeli kasutamisel kombinatsioonis doksorubitsiiniga võib doksorubitsiini ja selle aktiivse metaboliidi doksorubitsinooli sisaldus vereseerumis suureneda. Kõrvaltoimed, nagu neutropeenia ja stomatiit, ilmnevad rohkem paklitakseeli kasutamisel enne doksorubitsiini manustamist, samuti soovitatust pikema infusiooni korral.
• CYP2C8 ja CYP3A4 isoensüümide substraadid, indutseerijad ja inhibiitorid
  Paklitakseel metaboliseeritakse CYP2C8 ja CYP3A4 isoensüümide vahendusel, seetõttu tuleb paklitakseeli kasutamisel substraatidega ravi ajal olla ettevaatlik (nt midasolaam, buspiroon, felodipiin, lovastatiin, eletriptaan, sildenafiil, simvastatiin, triasolaam, repagliniid ja rosiglitasoon). näiteks rifampitsiin, karbamasepiin, fenütoiin, efavirens, nevirapiin) või nende isoensüümide inhibiitorid (nt erütromütsiin, fluoksetiin, gemfibrosiil, ketokonasool, ritonaviir, indinaviir, nelfinaviir).
• Muud interaktsioonid
  Surmaga lõppeva süsteemse vaktsiinihaiguse tekkerisk on võimalik, kui seda kasutatakse koos elusvaktsiinidega. Elusvaktsiinide kasutamine immuunpuudulikkusega patsientidel ei ole soovitatav.

erijuhised

Paklitakseeli kasutamine peab toimuma kasvajavastaste keemiaravi ravimite kasutamise kogemusega arsti järelevalve all. Paklitakseeli tuleb kasutada lahjendatud lahusena. Enne paklitakseeli manustamist tuleb patsiente premedikeerida glükokortikosteroidide, H 1 ja H 2 histamiini retseptorite blokaatoritega. Kui paklitakseeli kasutatakse kombinatsioonis tsisplatiiniga, tuleb esmalt manustada paklitakseeli ja seejärel tsisplatiin.

Anafülaksia ja tõsised ülitundlikkusreaktsioonid
Vaatamata premedikatsioonile tekkis paklitakseelravi ajal tõsiseid ülitundlikkusreaktsioone vähem kui 1% patsientidest. Selliste reaktsioonide sagedus ja raskusaste ei sõltunud annusest ja ravimi manustamisrežiimist. Raskete reaktsioonide tekkimisel täheldati kõige sagedamini lämbumist, kuumahoogusid, valu rinnus, tahhükardiat, aga ka kõhuvalu, valu jäsemetes, suurenenud higistamist ja vererõhu tõusu (BP).
Raskete ülitundlikkusreaktsioonide tekkimisel tuleb paklitakseeli manustamine kohe lõpetada ja vajadusel määrata sümptomaatiline ravi; sellistel juhtudel ei saa te ravimiga korduvaid ravikuure välja kirjutada.

Reaktsioonid süstekohas
Ravimi intravenoossel manustamisel täheldati süstekohas järgmisi tavaliselt kergeid reaktsioone: turse, valu süstekohas, erüteem, süstekoha hellus, süstekoha induratsioon, hemorraagia, mis võib põhjustada süstekoha teket. tselluliit. Selliseid reaktsioone täheldati sagedamini 24-tunnise infusiooni kui 3-tunnise infusiooni korral. Mõnel juhul täheldati selliste reaktsioonide tekkimist nii infusiooni ajal kui ka 7-10 päeva pärast seda.

Müelosupressioon
Luuüdi supressioon (peamiselt neutropeenia) sõltub annusest ja raviskeemist ning on peamine annust piirav toksiline reaktsioon. Näiteks tsisplatiini annuses 75 mg/m 2 ja paklitakseeli annuses 175 mg/m 2 manustamisel 3-tunnise infusioonina täheldatakse tõsist neurotoksilisust sagedamini kui paklitakseeli manustamisel. annuses 135 mg/m 2 24-tunnise infusioonina, s.o. infusiooni kestus mõjutab müelosupressiooni riski rohkem kui annus. Patsientidel, kellel on anamneesis kiiritusravi, tekkis neutropeenia harvemini ja leebemal määral ning see ei süvenenud, kuna ravim kogunes organismi. Munasarjavähiga patsientidel on neerupuudulikkuse risk suurem paklitakseeli + tsisplatiini kombinatsiooni kasutamisel, võrreldes ainult tsisplatiiniga.

Infektsioonid, sealhulgas sepsis, kopsupõletik ja peritoniit, on olnud väga tavalised ja mõnikord lõppenud surmaga. Kõige sagedasemateks tüsistunud infektsioonideks märgiti kuseteede ja ülemiste hingamisteede infektsioone. Vähemalt ühest oportunistlikust infektsioonist on teatatud immuunsupressiooniga patsientidel, HIV-nakkusega patsientidel ja AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomiga patsientidel.

Raske neutropeeniaga patsientidel on soovitatav kasutada säilitusravi, sealhulgas granulotsüütide kolooniaid stimuleerivat faktorit.

Trombotsüütide arvu vähenemist alla 100 000/µl täheldati vähemalt korra kogu paklitakseelravi jooksul, mõnikord oli trombotsüütide arv alla 50 000/µl. Samuti esines verejooksu juhtumeid, millest enamik olid lokaalsed ja nende esinemissagedust ei seostatud paklitakseeli annuse ja manustamisrežiimiga.

Paklitakseeli kasutamisel on vaja regulaarselt jälgida verepilti. Ärge määrake ravimit patsientidele, kelle neutrofiilide arv AIDSiga seotud Kaposi sarkoomi korral on alla 1500/µl ja alla 1000/µl ning trombotsüütide arv alla 100 000/µl (AIDS-iga patsientidel 75 000/µl). seotud Kaposi sarkoomiga). Raske neutropeenia (alla 500 / µl) või raske perifeerse neuropaatia tekkega paklitakseelravi ajal on soovitatav annust järgmistel ravikuuridel vähendada 20% (AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomiga patsientidel 25% võrra). ).

Mõju südame-veresoonkonna süsteemile
Paklitakseeli manustamise ajal täheldatud vererõhu langus, tõus (BP) ja bradükardia on tavaliselt asümptomaatilised ega vaja enamikul juhtudel ravi. Tavaliselt täheldati vererõhu langust (BP) ja bradükardiat esimese 3 infusioonitunni jooksul. EKG häireid on täheldatud ka repolarisatsioonihäirete kujul, nagu siinustahhükardia, siinusbradükardia ja varajane ekstrasüstool. Rasketel juhtudel tuleb ravi paklitakseeliga peatada või katkestada. Soovitatav on jälgida elulisi näitajaid, eriti ravimi infusiooni esimesel tunnil. Kui paklitakseeli kasutatakse metastaatilise rinnavähi raviks kombinatsioonis trastuzumabi või doksorubitsiiniga, on soovitatav jälgida südamefunktsiooni.

Paklitakseelravi ajal on teatatud rasketest südamejuhtehäiretest. Kui avastatakse südamejuhtivuse häire sümptomeid, tuleb patsientidele määrata asjakohane ravi koos pideva kardiovaskulaarsüsteemi EKG jälgimisega.

Mõju närvisüsteemile
Närvisüsteemi häirete sagedus ja raskus sõltus peamiselt annusest. Paklitakseeli ravis täheldati sageli perifeerset neuropaatiat, tavaliselt mõõdukalt rasket. Perifeerse neuropaatia esinemissagedus suurenes koos ravimi kuhjumisega organismis. Sageli täheldati paresteesia juhtumeid hüperesteesia kujul. Märgatava raske neuropaatia korral on järgnevate ravikuuride puhul soovitatav annust vähendada 20% (AIDS-i põhjustatud Kaposi sarkoomiga patsientidel - 25%). Perifeerne neuropaatia võib olla paklitakseelravi katkestamise põhjuseks. Neuropaatia sümptomid vähenesid või kadusid täielikult mõne kuu jooksul pärast ravimravi katkestamist. Neuropaatia tekkimine eelneva ravi ajal ei ole paklitakseeli määramise vastunäidustuseks.

Pideva nägemisnärvi kahjustusega patsientidel on harva esinenud nägemisnärvi kahjustuse potentsiaali.

Arvesse tuleks võtta preparaadis sisalduva etanooli võimalikku toimet.

Mõju seedetraktile
Kerged ja mõõdukad iivelduse/oksendamise, kõhulahtisuse ja mukosiidi juhud olid kõigil patsientidel väga sagedased. Mukosiidi arengu juhtumid sõltusid ravimi manustamisskeemist ja neid täheldati sagedamini 24-tunnise infusiooni kui 3-tunnise infusiooni korral.

Patsientidel, kes kasutasid paklitakseeli üksinda ja kombinatsioonis teiste keemiaravi ravimitega, on vaatamata granulotsüütide kolooniaid stimuleeriva faktori koosmanustamisele täheldatud harva neutropeenilise enterokoliidi (tüüfiidi) juhtumeid.

Maksapuudulikkus
Maksapuudulikkusega patsiendid on riskirühm, mis on seotud kõrvaltoimete toksilisusega, eriti müelosupressiooni 3.–4. astmega. Patsiendi seisundit tuleb hoolikalt jälgida ja vajadusel kaaluda ravimi annuse kohandamist.

Kiirituspneumoniit registreeriti koos samaaegse kiiritusraviga.

Patsiendid peavad paklitakseelravi ajal ja vähemalt 3 kuud pärast ravi lõppu kasutama usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Vaktsineerimine
Paklitakseeli ja elusviiruse vaktsiinide samaaegne manustamine võib võimendada vaktsiiniviiruse replikatsiooni ja/või suurendada kõrvaltoimeid vaktsiinide kasutamisel, kuna paklitakseeli kasutamine võib pärssida normaalseid kaitsemehhanisme. Paklitakseeliga ravitud patsientide vaktsineerimine elusviiruse vaktsiinidega võib põhjustada raskeid infektsioone. Sellise vaktsiini sisseviimisega saab patsiendi immuunvastust vähendada. Sellistel patsientidel tuleb vältida elusvaktsiinide kasutamist ja pöörduda spetsialisti poole.

Viljakus
Arvestades paklitakseeli kasutamise võimalikku mutageenset toimet, tuleb mõlemast soost patsientidele soovitada tõhusat rasestumisvastast vahendit paklitakseelravi ajal ja 6 kuud pärast ravi lõppu. Samuti võib meeste võimaliku viljakuse languse tõttu soovitada sperma külmsäilitamist lapse eostamise võimaluseks tulevikus.

Mõju sõidukite, mehhanismide juhtimise võimele

Paklitakseel sisaldab etanooli, seetõttu peaksite ravi ajal hoiduma autojuhtimisest ja potentsiaalselt ohtlike mehhanismidega töötamisest.

Patsiendile enne paklitakseeli manustamist manustatud premedikatsioon võib samuti avaldada negatiivset mõju keskendumisvõimele.

Paklitakseel on tsütotoksiline aine, millega töötamisel tuleb olla ettevaatlik, kanda kindaid ja vältida kokkupuudet naha või limaskestadega, mida sellistel juhtudel tuleb põhjalikult pesta vee ja seebiga või (silmi) rohke veest.

Vabastamise vorm

Infusioonilahuse kontsentraat, 6 mg/ml.
5 ml (30 mg toimeainet), 16,7 ml (100 mg toimeainet), 17,0 ml (102 mg toimeainet), 20 ml (120 mg toimeainet), 23,3 ml (140 mg toimeainet) ) , 25 ml (150 mg toimeainet), 35 ml (210 mg toimeainet), 41,7 ml (250 mg toimeainet), 43,3 ml (260 mg toimeainet), 46,0 ml (276 mg toimeainet), 50 ml ( 300 mg toimeainet) või 60 ml (360 mg toimeainet) I tüüpi värvitust neutraalsest klaasist viaalides, mis on suletud plastkorgiga alumiiniumkorgiga kummikorgiga.
1 pudel koos kasutusjuhendiga pannakse pappkarpi.
30, 50, 72 või 100 pudelit koos võrdse arvu kasutusjuhistega pannakse pappkarpi (haiglate jaoks).

Säilitamistingimused

Hoida valguse eest kaitstud kohas temperatuuril mitte üle 25 °C.
Hoida lastele kättesaamatus kohas.

Parim enne kuupäev

2 aastat.
Ärge kasutage pärast pakendil märgitud kõlblikkusaja lõppu.

Puhkuse tingimused

Välja antud retsepti alusel.

Registreerimistunnistuse omanik (omanik).

LLC "IRVIN 2", 140000, Moskva piirkond, Lyubertsy, st. Kotelnicheskaya, 13, tuba 11, tuba 1.

Tootja

Farmera LLC, 390020, Ryazan, pos. Lift, 4. elukoht.

Organisatsiooni nimi ja aadress, mille ravimi registreerimistunnistuse omanik või omanik on volitanud vastu võtma tarbija nõudeid

IRWIN 2 LLC, 115230, Moskva, 1. Nagatinskiy proezd, 10, hoone 1, postkast 333.

Annustamisvorm:  infusioonilahuse kontsentraatÜhend:

1 ml sisaldab:

toimeaine : paklitakseel (poolsünteetiline) - 6 mg;

Abiained: veevaba sidrunhape - 0,5 mg, etanool - 0,5 ml, makrogoolglütserüülritsinoleaat - kuni 1 ml.

Kirjeldus: Õline, selge, värvitu või kollakas vedelik. Farmakoterapeutiline rühm:Kasvajavastane aine - alkaloid ATX:  

L.01.C.D Taksoidid

L.01.C.D.01 Paklitakseel

Farmakodünaamika:

Taimse päritoluga kasvajavastane aine. Saadakse poolsünteetiliselt jugapuu lehtedest(Taxusbrevifolia ).

Mõjutab rakkude jagunemise protsessi, muudab mitootilise spindli mikrotuubulite moodustumise ja stabiliseerumise protsessi, takistab depolümerisatsiooni. Selle tulemusena pärsitakse mikrotuubulite võrgu dünaamilist ümberkorraldamist mitoosi interfaasis, põhjustades ebanormaalsete mikrotuubulite kimpude ilmnemist kogu rakutsükli jooksul ja mitut tähtede paksenemist (astrid) mitoosi ajal.

Farmakokineetika:

Intravenoosse infusiooni korral 3 tunni jooksul annuses 135 mg/m2 on maksimaalne kontsentratsioon 2170 ng/ml, farmakokineetilise kõvera alune pindala(AUC) - 7952 ng/ml/h; manustamisel 24 tunni jooksul pärast annust - vastavalt 195 ng / ml / h ja 6300 ng / ml / h.

Maksimaalne kontsentratsioon jaAUCannusest sõltuv: 3-tunnise infusiooniga suurendab annuse suurendamine 175 mg/m 2 -ni neid parameetreid vastavalt 68% ja 89% ning 24-tunnise süstiga vastavalt 87% ja 26%. .

Keskmine jaotusruumala - 198-688 l/m 2.

Side plasmavalkudega - 88-98%.

Poolväärtusaeg verest kudedesse on 30 minutit.

See tungib kergesti ja imendub kudedesse, akumuleerub peamiselt maksas, põrnas, kõhunäärmes, maos, sooltes, südames, lihastes.

See metaboliseerub maksas hüdroksüülimise teel tsütokroom CYP2D8 isoensüümide osalusel (koos metaboliidi - 6-alfa-hüdroksüpaklitakseeli moodustumisega) jaCYP3A4 (koos metaboliitide 3-para-hüdroksüpaklitakseeli ja 6-alfa-3-para-dihüdroksüpaklitakseeli moodustumisega).

See eritub peamiselt sapiga - 90%. Korduvate infusioonide korral ei kogune.

Poolväärtusaeg ja kogukliirens on erinevad ja sõltuvad intravenoosse manustamise annuse ja kestuse kohta: vastavalt 13,1-52,7 tundi ja 12,2-23,8 l / h / m 2. Pärast intravenoosset infusiooni (1–24 tundi) eritub neerude kaudu koguannus 1,3–12,6% annusest, mis näitab intensiivset ekstrarenaalset kliirensit. Kogukliirens on 11-24 l / h / m 2.

Näidustused:

- Munasarjavähk.

• Esmavaliku ravi kombinatsioonis plaatinaravimitega patsientidel, kellel on kaugelearenenud munasarjavähk või jääkkasvaja (üle 1 cm) pärast esialgset laparotoomiat;
• Teise valiku ravi metastaatilise munasarjavähiga patsientidel pärast standardravi, mis ei ole andnud positiivset tulemust.

-Riimavähk.

• Adjuvantravi lümfisõlmede metastaasidega patsientidel pärast standardset kombineeritud ravi;
• Esmavaliku ravi kaugelearenenud vähi või metastaatilise vähiga patsientidel pärast haiguse kordumist 6 kuu jooksul pärast adjuvantravi alustamist, sealhulgas antratsükliinravimid, kui nende kasutamise näidustused puuduvad;
• Esmavaliku ravi kaugelearenenud vähi või metastaatilise rinnavähiga patsientidel kombinatsioonis antratsükliinravimitega, kui nende kasutamisel pole vastunäidustusi, või kombinatsioonis trastuzumabiga patsientidel, kellel on immunohistokeemiliselt kinnitatud 2+ või 3+ ekspressioonitaseTEMA-2;
• Teise valiku ravi kaugelearenenud või metastaatilise vähiga patsientidel, kellel haigus progresseerub pärast kombineeritud keemiaravi. Eelnev ravi peaks sisaldama antratsükliinravimeid, välja arvatud juhul, kui nende kasutamisel on vastunäidustusi.

-Mitteväikerakk-kopsuvähk

• Esmavaliku ravi kombinatsioonis tsisplatiiniga või monoteraapiana patsientidel, kellele ei ole ette nähtud operatsiooni ja/või kiiritusravi.

- AIDSist tingitud Kaposi sarkoom.

• Teise rea teraapia.

Vastunäidustused:

- Ülitundlikkus paklitakseeli või ravimi mis tahes komponendi, eriti makrogoolglütserüülritsinoleaadi (polüoksüetüülitud kastoorõli) suhtes;

-jasarnane neutrofiilide sisaldus<1500/мкл у пациентов с солидными опухолями;

-jasarnased või ravi käigus registreeritud neutrofiilide sisaldus AIDSiga seotud Kaposi sarkoomiga patsientidel alla 1000/µl;

-Koosseotud tõsised kontrollimatud infektsioonid Kaposi sarkoomiga patsientidel;

-brasedus ja imetamine;

-dalla 18-aastased lapsed (ravimi ohutuse ja efektiivsuse kohta ei ole piisavalt andmeid).

Hoolikalt:

- Trombotsütopeenia (alla 100 000/µl);

- maksapuudulikkus;

- ägedad nakkushaigused (sh vöötohatis, tuulerõuged, herpes);

- südame isheemiatõve raske kulg;

- müokardiinfarkt (ajaloos);

Arütmiad.

Rasedus ja imetamine:

Paklitakseeli kasutamine raseduse ajal on vastunäidustatud. Puuduvad asjakohased andmed paklitakseeli kasutamise kohta rasedatel naistel.

Paklitakseelil ilmnes küülikutel embrüotoksiline ja fetotoksiline toime. Nagu ka teiste tsütotoksiliste ravimite puhul, võib rasedate naiste kasutamine kahjustada looteid.

Paklitakseeli kasutamine imetamise ajal on vastunäidustatud. Ei ole teada, kas see eritub rinnapiima. Ravi ajal tuleb rinnaga toitmine katkestada.

Annustamine ja manustamine:

Raskete ülitundlikkusreaktsioonide vältimiseks tuleb kõiki patsiente premedikeerida glükokortikosteroidide ja H-blokaatoritega. 1- ja H2-histamiini retseptorid, näiteks:

- Deksametasoon 20 mg (või samaväärne) suukaudselt ligikaudu 12 ja 6 tundi enne paklitakseeli manustamist

või

- Deksametasoon 20 mg IV ligikaudu 30–60 minutit enne ravimi manustamist, difenhüdramiin 50 mg (või samaväärne) IV ja tsimetidiin 300 mg või ranitidiin 50 mg IV 30–60 minutit enne ravimi manustamist.

Soliidtuumoriga patsientidele määratakse korduvad ravikuurid ravimiga alles pärast seda, kui neutrofiilide arv on 1500 / μl (1000 / μl AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomiga patsientidel) ja trombotsüütide arv - 100 000 / μl (75 000 / μl in). AIDSi põhjustatud Kaposi sarkoomiga patsiendid).

Patsientidel, kellel tekkis raske neutropeenia (neutrofiilide arv oli<500/мкл в течение более, чем одной недели) или с тяжелой периферической нейропатией при последующих курсах лечения препаратом следует снизить дозу на 20% (на 25% у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом). Нейротоксичность и нейтропения являются дозозависимыми.

Munasarjavähk:

Esimese rea teraapia

- 1 kord 3 nädala jooksul: 175 mg / m 2 3-tunnise intravenoosse infusioonina, millele järgneb plaatinapreparaadi sisseviimine

või

- 1 kord 3 nädala jooksul: 135 mg / m 2 24-tunnise infusioonina, millele järgneb plaatinapreparaadi sisseviimine.

Teise rea teraapia (monoteraapia)

- 1 kord 3 nädala jooksul: 175 mg/m 2 3-tunnise intravenoosse infusioonina.

Rinnanäärmevähk:

adjuvantravi viiakse läbi pärast standardset kombineeritud ravi. Ravimit manustatakse annuses 175 mg / m 2 3-tunnise intravenoosse manustamisega infusioon. Kokku on soovitatav teha 4 ravikuuri 3-nädalase intervalliga.

Esimese rea teraapia

- monoteraapia: 175 mg/m 2 3-tunnise intravenoosse süstina iga 3 nädala järel.

- kombineeritud ravi:

• trastuzumabiga: päev pärast trastuzumabi esimest annust - 175 mg / m 2 ravimit 3-tunnise intravenoosse infusioonina iga 3 nädala järel, trastuzumabi hea talutavusega - kohe pärast trastuzumabi järgmiste annuste manustamist.
• koos doksorubitsiiniga (50 mg / m 2): 24 tundi pärast doksorubitsiini manustamist - 220 mg / m 2 ravimit 3-tunnise intravenoosse manustamisega iga 3 nädala järel.

Teise rea teraapia

- 175 mg/m 2 3-tunnise intravenoosse infusioonina iga 3 nädala järel.

Mitteväikerakk-kopsuvähk:

Kombineeritud teraapia :

• 175 mg/m 2 3-tunnise intravenoosse infusioonina, millele järgneb plaatina iga 3 nädala järel või
• 135 mg/m 2 24-tunnise infusioonina, millele järgneb plaatinapreparaat iga 3 nädala järel.

Monoteraapia

175 mg/m 2 - 225 mg/m 2 3-tunnise intravenoosse infusioonina iga 3 nädala järel.

AIDSist tingitud Kaposi sarkoom:

Teise rea teraapia

135 mg/m2 3-tunnise intravenoosse infusioonina iga 3 nädala järel või 100 mg/m2 intravenoosne tilguti 3 tundi iga 2 nädala järel (45-50 mg / m 2 nädalas). Sõltuvalt kaugelearenenud AIDS-iga patsientide immuunsupressiooni tasemest on soovitatav võtta järgmised meetmed:

- deksametasooni suukaudse annuse vähendamine (premedikatsiooni osana) 10 mg-ni;

- ravimi kasutamine ainult siis, kui neutrofiilide sisaldus ei ole väiksem kui 1000 rakku / μl veres, trombotsüütide sisaldus - 75 000 / μl;

- raske neutropeeniaga (vähemalt 500 rakku / μl verd nädalas või kauem) või raske perifeerse neuropaatiaga - järgmistel ravikuuridel vähendage paklitakseeli annust 25% võrra;

- vajadusel granulotsüütide kolooniaid stimuleeriva faktori (G-CSF) määramine.

Taotlemine klmaksafunktsiooni kahjustusega patsiendid :

Patsiendid, kellel on maksakahjustus ja sellega seotud suurenenud toksilisuse risk (eriti müelosupressioonIII- IVkraadi), on soovitatav annust kohandada.

Patsientide seisundi hoolikas jälgimine on vajalik.

Maksapuudulikkuse aste
"Maksa" transaminaaside aktiivsus		Seerumi bilirubiini kontsentratsioon	Paklitakseeli annus*
24-tunnine infusioon
		≤ 26 µmol/l
2-<10х ВГН		≤ 26 µmol/l
		28-129 µmol/l
		>129 µmol/l
3-tunnine infusioon
<10 х ВГН		≤ 22 x ULN
<10 х ВГН
<10 х ВГН
		>86 x VGN

ULN – normi ülempiir

Lahuse valmistamise juhised (kui on vaja täiendavat lahjendamist):

Infusioonikontsentraadi lahjendamisel paklitakseeli viaalist ei tohi kasutada nõelu ega sarnaseid vahendeid, mida on kasutatud koos teiste tsütostaatikumidega, kuna see võib põhjustada korgi kokkusurumist, mis toob kaasa lahuse steriilsuse kadumise.

Anafülaksia ja tõsised ülitundlikkusreaktsioonid

Vaatamata premedikatsioonile täheldati ravimiga ravi ajal tõsiseid ülitundlikkusreaktsioone vähem kui 1% patsientidest. Selliste reaktsioonide sagedus ja raskusaste ei sõltunud annusest ja ravimi manustamisrežiimist. Raskete reaktsioonide tekkimisel täheldati kõige sagedamini lämbumist, kuumahoogusid, valu rinnus, tahhükardiat, aga ka kõhuvalu, valu jäsemetes, suurenenud higistamist ja vererõhu tõusu (BP).

Raskete ülitundlikkusreaktsioonide tekkimisel tuleb ravimi manustamine kohe lõpetada ja vajadusel määrata sümptomaatiline ravi; sellistel juhtudel ei saa te ravimiga korduvaid ravikuure välja kirjutada.

Reaktsioonid süstekohas

Ravimi intravenoossel manustamisel täheldati süstekohas järgmisi tavaliselt kergeid reaktsioone: turse, valu süstekohas, erüteem, süstekoha hellus, süstekoha induratsioon, hemorraagia, mis võib põhjustada süstekoha teket. tselluliit. Selliseid reaktsioone täheldati sagedamini 24-tunnise infusiooni kui 3-tunnise infusiooni korral. Mõnel juhul täheldati selliste reaktsioonide tekkimist nii infusiooni ajal kui ka 7-10 päeva pärast seda.

Müelosupressioon

Luuüdi supressioon (peamiselt neutropeenia) sõltub annusest ja raviskeemist ning on peamine annust piirav toksiline reaktsioon. Näiteks tsisplatiini manustamisel annuses 75 mg/m 2 ja ravimi annuses 175 mg/m 2 3-tunnise infusioonina täheldatakse tõsist neurotoksilisust sagedamini kui ravimi manustamine annuses 135 mg/m 2 24-tunnise infusioonina, s.o. infusiooni kestus mõjutab müelosupressiooni riski rohkem kui annus.

Patsientidel, kellel on anamneesis kiiritusravi, tekkis neutropeenia harvemini ja leebemal määral ning see ei süvenenud, kuna ravim kogunes organismi.

Munasarjavähiga patsientidel on neerupuudulikkuse risk suurem ravimi + kombinatsiooni kasutamisel võrreldes tsisplatiini monoteraapiaga.

Infektsioonid, sealhulgas sepsis, kopsupõletik ja peritoniit, on olnud väga tavalised ja mõnikord lõppenud surmaga. Kõige sagedasemateks tüsistunud infektsioonideks märgiti kuseteede ja ülemiste hingamisteede infektsioone. Vähemalt ühest oportunistlikust infektsioonist on teatatud immuunsupressiooniga patsientidel, HIV-nakkusega patsientidel ja AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomiga patsientidel.

Säilitusravi, sealhulgas granulotsüütilise ravi kasutamine kolooniaid stimuleeriv faktor, mida soovitatakse patsientidele, kellel on esinenud rasket neutropeeniat.

Kogu raviperioodi jooksul täheldati trombotsüütide arvu vähenemist alla 100 000 / μl, mõnikord oli trombotsüütide arv alla 50 000 / μl. Samuti esines verejooksu juhtumeid, millest enamik olid lokaalsed ja nende esinemissagedus ei olnud seotud ravimi annuse ja manustamisrežiimiga.

Ravimi kasutamisel on vaja regulaarselt jälgida verepilti. Ärge määrake ravimit patsientidele, kelle neutrofiilide arv AIDSiga seotud Kaposi sarkoomi korral on alla 1500/µl ja alla 1000/µl ning trombotsüütide arv alla 100 000/µl (AIDS-iga patsientidel 75 000/µl). seotud Kaposi sarkoomiga).

Raske neutropeenia (alla 500 / μl) või raske perifeerse neuropaatia tekkega ravimiga ravi ajal on soovitatav järgmistel ravikuuridel annust vähendada 20% (patsientidel, kellel on Kaposi sarkoom AIDS - 25% võrra.

Mõju südame-veresoonkonna süsteemile

Ravimi manustamise ajal täheldatud vererõhu langus, tõus (BP) ja bradükardia on tavaliselt asümptomaatilised ega vaja enamikul juhtudel ravi. Tavaliselt täheldati vererõhu langust (BP) ja bradükardiat esimese 3 infusioonitunni jooksul. EKG häireid täheldati ka repolarisatsioonihäirete kujul, nagu siinustahhükardia, siinusbradükardia ja varajane ekstrasüstool. Rasketel juhtudel tuleb ravimiravi peatada või katkestada.

Soovitatav on jälgida elulisi näitajaid, eriti ravimi infusiooni esimesel tunnil. Kui ravimit kasutatakse metastaatilise rinnavähi raviks kombinatsioonis trastuzumabi või doksorubitsiiniga, on soovitatav jälgida südamefunktsiooni.

Ravi ajal ravimiga on täheldatud raskete südamejuhtehäirete juhtumeid. Südame juhtivuse häirete sümptomite avastamisel tuleb patsientidele määrata sobiv ravi koos pideva kardiovaskulaarsüsteemi EKG jälgimisega.

Mõju närvisüsteemile

Närvisüsteemi häirete sagedus ja raskus sõltus peamiselt annusest. Selle ravimiga ravi ajal täheldati sageli perifeerset neuropaatiat, tavaliselt mõõdukalt rasket. Perifeerse neuropaatia esinemissagedus suurenes koos ravimi kuhjumisega organismis. Sageli täheldati paresteesia juhtumeid hüperesteesia kujul.

Perifeerne neuropaatia võib olla ravimravi katkestamise põhjuseks.

Neuropaatia sümptomid vähenesid või kadusid täielikult mõne kuu jooksul pärast ravimiravi katkestamist.

Neuropaatia tekkimine eelneva ravi ajal ei ole ravimi väljakirjutamise vastunäidustuseks.

Pideva nägemisnärvi kahjustusega patsientidel on harva esinenud nägemisnärvi kahjustuse potentsiaali.

Arvesse tuleks võtta preparaadis sisalduva etanooli võimalikku toimet.

Mõju seedetraktile

Kerged ja mõõdukad iivelduse/oksendamise, kõhulahtisuse ja mukosiidi juhud olid kõigil patsientidel väga sagedased.

Mukosiidi arengu juhtumid sõltusid ravimi manustamisskeemist ja neid täheldati sagedamini 24-tunnise infusiooni kui 3-tunnise infusiooni korral.

Patsientidel, kes kasutasid ravimit monoteraapiana ja kombinatsioonis teiste kemoterapeutikumidega, on vaatamata granulotsüütide kolooniaid stimuleeriva faktori koosmanustamisele täheldatud harva neutropeenilise enterokoliidi (tüüfiidi) juhtumeid.

Maksapuudulikkus

Maksapuudulikkusega patsiendid on riskirühm, mis on seotud kõrvaltoimete toksilisusega, eriti müelosupressiooni 3.–4. astmega. Patsiendi seisundit tuleb hoolikalt jälgida ja vajadusel kaaluda ravimi annuse kohandamist.

Kiirituspneumoniit registreeriti koos samaaegse kiiritusraviga.

Patsiendid peavad ravimiga ravi ajal ja vähemalt 3 kuud pärast ravi lõppu kasutama usaldusväärseid rasestumisvastaseid meetodeid.

Vaktsineerimine

Ravimi ja elusviiruse vaktsiinide kombineeritud kasutamine võib võimendada vaktsiiniviiruse replikatsiooni ja/või suurendada kõrvaltoimeid vaktsiinide kasutamisel, kuna ravimi kasutamise tõttu võivad normaalsed kaitsemehhanismid olla pärsitud. Seda ravimit kasutavate patsientide vaktsineerimine elusviiruse vaktsiinidega võib põhjustada raskete infektsioonide teket. Sellise vaktsiini sisseviimisega saab patsiendi immuunvastust vähendada.

Sellistel patsientidel tuleb vältida elusvaktsiinide kasutamist ja pöörduda spetsialisti poole.

Viljakus

Arvestades ravimi kasutamise võimalikku mutageenset toimet, tuleb mõlemast soost patsientidele soovitada tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid ravi ajal ja 6 kuud pärast ravi lõppu. Samuti võib meeste võimaliku viljakuse languse tõttu soovitada sperma külmsäilitamist lapse eostamise võimaluseks tulevikus.

Mõju transpordi juhtimise võimele. vrd. ja karusnahk.:

Paklitakseel-ravi ajal on vaja hoiduda potentsiaalselt ohtlikest tegevustest, mis nõuavad suuremat tähelepanu kontsentratsiooni ja psühhomotoorsete reaktsioonide kiirust. Tuleb meeles pidada, et paklitakseeli lahus sisaldab ja mõned kõrvaltoimed võivad kahjustada võimet juhtida sõidukeid või töötada teiste mehhanismidega. Enne ravimi manustamist patsiendile antud premedikatsioon võib samuti avaldada negatiivset mõju keskendumisvõimele.

Vabastamisvorm / annus:Infusioonilahuse kontsentraat, 6 mg/ml. Pakett:

5 ml värvitutes klaaspudelites I või II hüdrolüütiline klass või kaubamärk XT-1 mahuga 10 ml ja 16,7 ml värvitutes klaaspudelites I või II hüdrolüütiline klass või mark XT-1 mahuga 20 ml, mis on suletud kummikorkidega ja rullitud alumiiniumist või kombineeritud korgidesse või alumiiniumplastist või alumiiniumist korkidesse, millel on plastotsik.

1 pudel koos kasutusjuhendiga pannakse pappkarpi.

Pakendid haiglatele: Rühmakastidesse pannakse 40 pudelit võrdse arvu kasutusjuhistega.

Säilitustingimused:

Hoida valguse eest kaitstud kohas, temperatuuril mitte üle 25 °C.

Hoida lastele kättesaamatus kohas.

Parim enne kuupäev:

Ärge kasutage pärast kõlblikkusaja lõppu.

Apteegist väljastamise tingimused: Retsepti alusel Registreerimisnumber: LP-004633 Registreerimise kuupäev: 15.01.2018 Aegumiskuupäev: 15.01.2023 Registreerimistunnistuse omanik:BELMEDPREPRATY, RUE Valgevene Vabariik Tootja:   Esindus:  "Belmedpreparaty" RUP Teabe värskendamise kuupäev:   28.02.2019 Illustreeritud juhised

Struktuurivalem

Vene nimi

Aine ladinakeelne nimetus Paclitaxel

Paklitakseel ( perekond. paklitakseeli)

keemiline nimetus

]-beeta-(bensoüülamino)-alfa-hüdroksübenseenpropaanhape 6,12b-bis(atsetüüloksü)-12-(bensoüüloksü)-2a,3,4,4a,6,9,10,11,12,12a,12b-dodekahüdro -4,11-dihüdroksü-4a,8,13,13-tetrametüül-5-okso-7,11-metano-1 H-tsüklodekabensokset-9-üüleeter

Bruto valem

C47H51NO14

Aine paklitakseeli farmakoloogiline rühm

Nosoloogiline klassifikatsioon (ICD-10)

CAS-kood

33069-62-4

Aine paklitakseeli omadused

Taimse päritoluga kasvajavastane aine. Jugapuu koorest eraldatud alkaloid (Taxus brevifolia), saadakse ka poolsünteetiliselt ja sünteetiliselt. Valge või peaaegu valge kristalne pulber. Vees lahustumatu. Väga lipofiilne. Sulab temperatuuril 216-217 °C. Molekulmass - 853,9.

Farmakoloogia

farmakoloogiline toime- kasvajavastane.

Sellel on tsütotoksiline antimitootiline toime. Aktiveerib mikrotuubulite moodustumise tubuliini dimeeridest ja stabiliseerib neid, vältides depolümerisatsiooni. Selle tulemusena pärsib see mikrotuubulite võrgu dünaamilist ümberkorraldamist interfaasis ja mitoosi ajal. See kutsub esile mikrotuubulite ebanormaalse paigutuse kimpudena kogu rakutsükli jooksul ja mitmete tähtkujude paksenemiste (astrite) moodustumist mitoosi ajal.

Paklitakseeli farmakokineetilised parameetrid määrati pärast ravimi infusiooni annustes 135 ja 175 mg/m 2 3 ja 24 tunni jooksul 3. faasi randomiseeritud uuringutes munasarjavähiga patsientidel. Intravenoosselt 3 tunni jooksul annuses 135 mg / m 2 C max oli 2170 ng / ml, AUC - 7952 ng / h / ml; sama annuse sisseviimisega 24 tunni jooksul - vastavalt 195 ng / ml ja 6300 ng / h / ml. C max ja AUC sõltuvad annusest. 3-tunnise infusiooni korral põhjustab annuse suurendamine 30% (135-lt 175 mg / m 2 -le) C max ja AUC tõusu vastavalt 68 ja 89%, 24-tunnise infusiooni korral suureneb C max. 87%, AUC - 26%.

Uuringutes in vitro on näidatud, et paklitakseeli kontsentratsioonidel 0,1-50 μg / ml seondub 89-98% ainest seerumi valkudega.

Pärast paklitakseeli intravenoosset manustamist on plasmakontsentratsiooni languse dünaamika kahefaasiline: esialgne kiire langus peegeldab jaotumist koes ja selle olulist eritumist. Hilisem faas on osaliselt tingitud paklitakseeli suhteliselt aeglasest vabanemisest kudedest. Intravenoosse manustamise korral on pooljaotusaeg verest kudedesse keskmiselt 30 minutit. Näiv V ss 24-tunnise infusiooni ajal on 227-688 l/m2. See tungib kergesti ja imendub kudedesse, akumuleerub peamiselt maksas, põrnas, kõhunäärmes, maos, sooltes, südames, lihastes. Pärast IV infusiooni (1-24 tundi) on muutumatu aine kumulatiivne eritumine uriiniga keskmiselt 1,3-12,6% annusest (15-275 mg/m 2 ), mis viitab ulatuslikule ekstrarenaalsele kliirensile. Pärast paklitakseeli (15-275 mg/m) IV infusiooni 1; 6 või 24 tundi 1,3...12,6% manustatud annusest eritus neerude kaudu muutumatul kujul. Pärast radioaktiivse paklitakseeli 3-tunnist infusiooni annustes 225-250 mg/m 2 120 tunni jooksul eritus 14% radiofarmatseutilisest preparaadist neerude kaudu, 71% soolte kaudu. 5% manustatud radiofarmatseutilisest preparaadist eritus soolestikku muutumatul kujul, ülejäänu moodustasid metaboliidid, peamiselt 6-alfa-hüdroksüpaklitakseel.

Uuringutes in vitro inimese maksa mikrosoomidel leiti, et paklitakseel metaboliseerub maksas isoensüümi osalusel. CYP2C8 6-alfa-hüdroksüpaklitakseeliks ja CYP3A4 isoensüümi osalusel 3-para-hüdroksüpaklitakseeliks ja 6-alfa-3-para-dihüdroksüpaklitakseeliks. Neerufunktsiooni kahjustuse mõju metabolismile pärast 3-tunnist infusiooni ei ole uuritud. T 1/2 ja totaalne kliirens on varieeruvad (sõltuvalt annusest ja intravenoosse manustamise kestusest): annuste 135-175 mg / m 2 ja infusiooni kestusega 3 või 24 tundi, keskmised väärtused T 1/2 on vahemikus 13,1-52 ,7 h, kliirens - 12,2-23,8 l / h / m 2.

Kantserogeensus, mutageensus, mõju viljakusele

Paklitakseeli kantserogeensuse uuringuid laboriloomadel ei ole läbi viidud.

Paklitakseel oli testides mutageenne in vitro(kromosoomiaberratsioonid inimese lümfotsüütides) ja in vivo(mikrotuuma test hiirtel). Ei näidanud mutageenset aktiivsust Amesi testis, kui analüüsiti rakkude geenimutatsioone CHO/HGPRT(test Hiina hamstri munasarjarakkude hüpoksantiin-guaniinfosforibosüültransferaasiga).

Eksperimentaalsetes uuringutes on näidatud, et manustades rottidele intravenoosselt annuses 1 mg / kg (6 mg / m 2 ), põhjustab paklitakseel viljakuse langust ja sellel on toksiline toime lootele. Küülikutele intravenoossel manustamisel annuses 3 mg / kg (33 mg / m 2) oli organogeneesi ajal toksiline toime emasloomadele ja embrüole või lootele.

Paklitakseeli aine kasutamine

Munasarjavähk:

1. rea ravi kombinatsioonis plaatinaravimitega patsientidel, kellel on kaugelearenenud munasarjavähi või jääkkasvaja (üle 1 cm) pärast esialgset laparotoomiat;

2. rea ravi metastaatilise munasarjavähiga patsientidel pärast standardravi, mis ei andnud positiivset tulemust.

Epiteeli munasarjavähk, primaarne kõhukelme vähk või munajuhavähk kombinatsioonis karboplatiiniga.

Rinnanäärmevähk:

Adjuvantravi lümfisõlmede metastaasidega patsientidel pärast standardset kombineeritud ravi;

1. rea teraapia kaugelearenenud vähi või metastaatilise vähiga patsientidel pärast haiguse kordumist 6 kuu jooksul pärast adjuvantravi algust koos antratsükliinravimitega, kui nende kasutamisel ei ole vastunäidustusi;

1. rea ravi kaugelearenenud vähi või metastaatilise rinnavähiga patsientidel kombinatsioonis antratsükliinravimitega nende kasutamise vastunäidustuste puudumisel või kombinatsioonis trastuzumabiga patsientidel, kellel on immunohistokeemiliselt kinnitatud HER-2 ekspressioonitase 2+ või 3+;

2. rea ravi kaugelearenenud või metastaatilise rinnavähiga patsientidel, kellel haigus progresseerub pärast kombineeritud keemiaravi. Eelnev ravi peaks sisaldama antratsükliinravimeid, kui nende kasutamisel pole vastunäidustusi.

Mitteväikerakk-kopsuvähk:

Esimese valiku ravi kombinatsioonis plaatinaravimiga või monoteraapiana patsientidel, kellele ei ole ette nähtud operatsiooni ja/või kiiritusravi.

AIDSist tingitud Kaposi sarkoom:

2. rea teraapia.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus; neutrofiilide esialgne sisaldus on soliidtuumoriga patsientidel alla 1,5 10 9 /l; algselt või ravi ajal registreeritud neutrofiilide sisaldus on AIDS-i põhjustatud Kaposi sarkoomiga patsientidel alla 1·10 9 /l; kaasnevad tõsised kontrollimatud infektsioonid Kaposi sarkoomiga patsientidel; raske maksafunktsiooni häire; rasedus ja imetamine; laste vanus (ohutus ja efektiivsus lastel ei ole kindlaks tehtud).

Rakenduspiirangud

Luuüdi hematopoeesi pärssimine (sh pärast eelnevat keemia- või kiiritusravi); trombotsütopeenia (alla 100 10 9 /l); kerge kuni mõõdukas maksapuudulikkus; ägedad nakkushaigused (sh vöötohatis, tuulerõuged, herpes), raske koronaararterite haigus; anamneesis müokardiinfarkt; arütmia.

Kasutamine raseduse ja imetamise ajal

Raseduse ajal vastunäidustatud (võimalik embrüo- ja fetotoksiline toime).

Ravi ajal tuleb rinnaga toitmine lõpetada (ei ole teada, kas paklitakseel eritub rinnapiima).

Paklitakseeli kõrvaltoimed

Kõrvaltoimete esinemissagedus ja raskusaste ei erine üldiselt munasarjavähi, rinnavähi, mitteväikerakk-kopsuvähi või Kaposi sarkoomi ravis. Kuid AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomiga patsientidel on infektsioonid (sealhulgas oportunistlikud), vereloome depressioon ja febriilne neutropeenia tavalisest tavalisemad ja raskemad.

Kliiniliste uuringute kogemus (monoteraapiaga)

Tuginedes 10 uuringu koondandmetele, milles osales 812 patsienti (493 munasarjavähki, 319 rinnavähki), täheldati paklitakseeli erinevatel annustel ja erinevatel manustamisaegadel järgmisi kõrvaltoimeid.

Hematoloogiline: neutropeenia alla 2 10 9 /l (90%), neutropeenia alla 0,5 10 9 /l (52%), leukopeenia alla 4 10 9 /l (90%), leukopeenia alla 1 10 9 /l (17% ), trombotsütopeenia alla 100 10 9 /l (20%), trombotsütopeenia alla 50 10 9 /l (7%), aneemia - Hb tase alla 110 g/l (78%), aneemia - Hb tase alla 80 g/l (16%).

Luuüdi supressioon (peamiselt neutropeenia) on peamine toksiline toime, mis piirab paklitakseeli annust.

Neutropeenia sõltub vähemal määral ravimi annusest ja suuremal määral manustamise kestusest (rohkem 24-tunnise infusiooni korral). Madalaimat neutrofiilide taset täheldatakse tavaliselt 8-11 ravipäeval, normaliseerumine toimub 22. päeval. Temperatuuri tõusu täheldati 12% patsientidest, nakkuslikke tüsistusi - 30% patsientidest. Surmav tulemus registreeriti 1% -l patsientidest, kellel oli diagnoositud sepsis, kopsupõletik ja peritoniit. Kõige levinumad neutropeeniaga seotud infektsioonid on kuseteede ja ülemiste hingamisteede infektsioonid.

Trombotsütopeenia tekkega täheldatakse trombotsüütide madalaimat taset tavaliselt 8.-9. ravipäeval. Verejooks (14% juhtudest) oli lokaalne, nende esinemissagedus ei olnud seotud annuse ja manustamisajaga.

Aneemia sagedus ja raskusaste ei sõltunud paklitakseeli annusest ja manustamisviisist. Erütrotsüütide ülekanne oli vajalik 25% patsientidest, trombotsüütide ülekanne - 2% patsientidest.

AIDSi taustal arenenud Kaposi sarkoomiga patsientidel võib luuüdi vereloome supressioon, infektsioonid ja febriilne neutropeenia esineda sagedamini ja kulgeda raskemalt.

Ülitundlikkusreaktsioonid. Ülitundlikkusreaktsioonide sagedus ja raskus ei sõltunud paklitakseeli annusest ega manustamisviisist. Kõigil kliinilistes uuringutes osalenud patsientidel viidi enne paklitakseeli kasutuselevõttu läbi piisav premedikatsioon. Ülitundlikkusreaktsioone täheldati 41% patsientidest ja need väljendusid peamiselt punetuse (28%), lööbe (12%), arteriaalse hüpotensiooni (4%), õhupuuduse (2%), tahhükardia (2%) ja arteriaalse hüpertensioonina. üks%). Raskeid ülitundlikkusreaktsioone, mis nõudsid terapeutilist sekkumist (õhupuudus, mis nõudis bronhodilataatorite kasutamist, arteriaalne hüpotensioon, mis nõuab terapeutilist sekkumist, angioödeem, generaliseerunud urtikaaria), täheldati 2% juhtudest. On tõenäoline, et need reaktsioonid on histamiini vahendatud. Raskete ülitundlikkusreaktsioonide korral tuleb ravimi infusioon kohe lõpetada ja alustada sümptomaatilist ravi ning ravimit ei tohi uuesti manustada.

Kardiovaskulaarne. Ravimi manustamise ajal täheldati arteriaalset hüpotensiooni (12%, n = 532) või hüpertensiooni ja bradükardiat (3%, n = 537). 1% juhtudest täheldati tõsiseid kõrvaltoimeid, mille hulka kuulusid minestus, südame rütmihäired (asümptomaatiline ventrikulaarne tahhükardia, bigeminia ja täielik AV blokaad ja minestus), hüpertensioon ja venoosne tromboos. Ühel minestusega patsiendil, kes sai 24-tunnise 175 mg/m 2 paklitakseeli infusiooni, tekkis progresseeruv hüpotensioon, mis lõppes surmaga.

EKG kõrvalekaldeid täheldati ka kliiniliste uuringute käigus (23%). Enamikul juhtudel puudus selge seos paklitakseeli kasutamise ja EKG muutuste vahel, muutused ei olnud kliiniliselt olulised või neil oli minimaalne kliiniline tähtsus. 14% patsientidest, kellel olid enne uuringusse kaasamist normaalsed EKG parameetrid, täheldati ravi ajal EKG kõrvalekaldeid.

neuroloogiline. Neuroloogiliste ilmingute sagedus ja raskusaste sõltusid annusest, kuid infusiooni kestus neid ei mõjutanud. Perifeerset neuropaatiat, mis väljendub peamiselt paresteesia kujul, täheldati 60% patsientidest, raskes vormis - 3% patsientidest, 1% juhtudest oli ravimi kasutamise katkestamise põhjus. Perifeerse neuropaatia esinemissagedus suurenes paklitakseeli koguannuse suurenemisega. Sümptomid ilmnevad tavaliselt pärast korduvat kasutamist ja taanduvad või kaovad mõne kuu jooksul pärast ravi lõpetamist. Varasemast ravist tingitud varasem neuropaatia ei ole paklitakseelravi vastunäidustuseks.

Teised tõsised neuroloogilised häired, mida on täheldatud pärast paklitakseeli manustamist (vähem kui 1% juhtudest): grand mal, ataksia, entsefalopaatia. On teateid neuropaatiast autonoomse närvisüsteemi tasemel, mis viis paralüütilise iileuse tekkeni.

Artralgia/müalgia täheldati 60% patsientidest ja olid rasked 8% patsientidest. Tavaliselt olid sümptomid mööduvad, ilmnesid 2-3 päeva pärast paklitakseeli manustamist ja kadusid mõne päeva jooksul.

Hepatotoksilisus. ASAT, ALP ja bilirubiini taseme tõusu vereseerumis täheldati vastavalt 19% (n=591), 22% (n=575) ja 7% (n=765) patsientidest. Kirjeldatakse surmaga lõppenud maksanekroosi ja maksa päritolu entsefalopaatia juhtumeid.

Seedetrakti. Iiveldust/oksendamist, kõhulahtisust ja mukosiiti teatati 52-l; 38 ja 31% patsientidest olid kerged või mõõdukad. Mukosiiti esines sagedamini 24-tunnise infusiooni korral kui 3-tunnise infusiooni korral. Lisaks esinesid soolesulguse või perforatsiooni nähtused, neutropeeniline enterokoliit (tüüfliit), mesenteriaalarteri tromboos (sh isheemiline koliit).

Reaktsioonid süstekohas(13%): lokaalne turse, valu, erüteem, induratsioon. Need reaktsioonid esinevad sagedamini pärast 24-tunnist infusiooni kui pärast 3-tunnist infusiooni. Praegu ei ole teada ravimi ekstravasatsiooniga seotud reaktsioonide spetsiifilist ravi. On teateid flebiidi ja tselluliidi tekkest paklitakseeli kasutuselevõtuga.

Muud toksilised ilmingud. Pöörduvat alopeetsiat täheldati 87% patsientidest. Täielik juuste väljalangemine esineb peaaegu kõigil patsientidel 14. ja 21. ravipäeva vahel. Esineb küünealuse pigmentatsiooni või värvimuutuse rikkumine (2%). Paklitakseeli suhtes ülitundlikkuse tõttu on täheldatud ka mööduvaid nahamuutusi. Turse esines 21% patsientidest, sh. 1% -l - väljendunud kujul, kuid need juhtumid ei olnud ravimi kasutamise katkestamise põhjuseks. Enamasti oli turse fokaalne ja põhjustatud haigusest. On teateid kiirgusega seotud nahareaktsioonide kordumisest.

Heakskiitmise järgsed andmed paklitakseeli kõrvaltoimete kohta (monoteraapiaga)

Kõrvaltoimete esinemissagedus on esitatud vastavalt järgmisele skaalale: väga sageli (≥1/10); sageli (≥1/100-<1/10); нечасто (≥1/1000-<1/100); редко (≥1/10000-<1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена при помощи доступных данных).

Lisaks kliinilistes uuringutes tuvastatud reaktsioonidele on turustamisjärgsel perioodil teatatud järgmistest toimetest.

Hematopoeetiliste organite küljelt: väga harva - äge müeloidne leukeemia, müelodüsplastiline sündroom.

Immuunsüsteemist: harva - anafülaktilised reaktsioonid (sh surmaga lõppevad); väga harva - anafülaktiline šokk.

Närvisüsteemist: harva - motoorne neuropaatia (mis põhjustab jäsemete kerget nõrkust); väga harva - segasus, krambid, pearinglus, peavalu.

CCC-st: väga harva - kodade virvendusarütmia, supraventrikulaarne tahhükardia, šokk.

Hingamissüsteemist: harva - õhupuudus, pleuraefusioon, hingamispuudulikkus, interstitsiaalne kopsupõletik, kopsufibroos, kopsuemboolia; väga harva - köha.

Seedetraktist: harva - pankreatiit; väga harva - pseudomembranoosne koliit, ösofagiit, kõhukinnisus, astsiit, anoreksia.

Nägemisorgani küljelt: väga harva - nägemisnärvi pöörduv kahjustus ja/või nägemiskahjustus (kodade skotoom või silma migreen), fotopsia, silma klaaskeha hävimine; esinemissagedus teadmata – maakula turse.

Kuulmisorganist: väga harva - kuulmislangus, tinnitus, vertiigo (vestibulaarne pearinglus), ototoksilisus.

Naha, nahaaluse koe ja nahalisandite küljelt: harva - sügelus, lööve, naha koorumine, naha nekroos ja fibroos, kiiritusravi mõjuga sarnased nahakahjustused; väga harva - Stevensi-Johnsoni sündroom, epidermaalne nekrolüüs, multiformne eksudatiivne erüteem, eksfoliatiivne dermatiit, urtikaaria, onühholüüs; sagedus teadmata - sklerodermia, naha erütematoosluupus.

Lihas-skeleti süsteemist: sagedus teadmata – süsteemne erütematoosluupus.

Laboratoorsete näitajate poolelt: harva - seerumi kreatiniini kontsentratsiooni tõus.

Muud: harva - kopsupõletik, sepsis, asteenia, üldine halb enesetunne, palavik, dehüdratsioon, perifeerne turse; sagedus teadmata – kasvaja lüüsi sündroom.

Kombineeritud ravi kõrvaltoimed

Paklitakseel + tsisplatiin munasarjavähi esimeses reas

Neurotoksilisuse, artralgia/müalgia ja ülitundlikkuse sagedus ja raskusaste on suurem kui tsüklofosfamiidi ja tsisplatiinravi korral. Vastupidi, müelosupressiooni ilminguid täheldatakse harvemini ja need on vähem väljendunud kui tsüklofosfamiidi ja tsisplatiini kasutamisel. Raske neurotoksilisuse ilminguid, kui seda kasutatakse kombinatsioonis tsisplatiiniga annuses 75 mg/m 2, on paklitakseeli kasutamisel annuses 135 mg/m 2 24-tunnise infusioonina täheldatud harvemini kui siis, kui seda manustatakse annus 175 mg / m 2 3-tunnise infusioonina.

Paklitakseel + trastuzumab rinnavähi ravis

Kasutades paklitakseeli kombinatsioonis trastuzumabiga metastaatilise rinnavähi ravi esimeses reas, täheldati järgmisi kõrvaltoimeid sagedamini kui paklitakseeli monoteraapia korral: südamepuudulikkus, infektsioonid, külmavärinad, palavik, köha, lööve, artralgia, tahhükardia, kõhulahtisus, vererõhu tõus, ninaverejooks, akne, herpeedilised lööbed, juhuslikud traumad, unetus, riniit, sinusiit, reaktsioonid süstekohas.

Paklitakseeli kasutamine kombinatsioonis trastuzumabiga 2. ravivalikus (pärast antratsükliinravimeid) suurendas südamega seotud sündmuste sagedust ja raskust (harvadel juhtudel lõppes surmaga) võrreldes paklitakseeli monoteraapiaga. Enamikul juhtudel olid kõrvaltoimed pärast sobiva ravi määramist pöörduvad.

Paklitakseel + doksorubitsiin rinnavähi ravis

Patsientidel, kes ei ole varem keemiaravi saanud, on esinenud südame paispuudulikkuse juhtumeid. Patsientidel, kes on saanud varasemaid keemiaravi kursusi, eriti antratsükliine kasutanud, esines sageli südametegevuse häireid, vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni vähenemist ja vatsakese puudulikkust. Harvadel juhtudel on täheldatud müokardiinfarkti.

Paklitakseel + kiiritusravi

Paklitakseeli ja kiiritusravi samaaegselt ravitud patsientidel on teatatud kiirituspneumoniidi juhtudest.

Interaktsioon

Tsisplatiin. Kliiniliste uuringute kohaselt täheldati paklitakseeli manustamisel pärast tsisplatiini infusiooni rohkem väljendunud müelosupressiooni ja paklitakseeli kliirensi vähenemist ligikaudu 33% võrra võrreldes vastupidise manustamisjärjekorraga (paklitakseel enne tsisplatiini).

Doksorubitsiin. Paklitakseeli kasutamine koos doksorubitsiiniga võib suurendada doksorubitsiini ja selle aktiivse metaboliidi doksorubitsiinooli sisaldust vereseerumis. Kõrvaltoimed, nagu neutropeenia ja stomatiit, ilmnevad rohkem paklitakseeli kasutamisel enne doksorubitsiini manustamist, samuti soovitatust pikema infusiooni korral.

Isoensüümide substraadid, indutseerijad ja inhibiitorid CYP2C8 ja CYP3A4. Paklitakseel metaboliseerub isoensüümide osalusel CYP2C8 ja CYP3A4, seetõttu tuleb paklitakseeli kasutamisel substraatide (nt midasolaam, buspiroon, felodipiin, lovastatiin, eletriptaan, sildenafiil, simvastatiin, triasolaam, repagliniid ja rosiglitasoon), indutseerijatega (nt rifampitsiin, karbamasepiin, fenütoreen) ravi ajal olla ettevaatlik. nevirapiin) või nende isoensüümide inhibiitorid (nt erütromütsiin, fluoksetiin, gemfibrosiil, ketokonasool, ritonaviir, indinaviir, nelfinaviir).

Uuringutes in vitro ketokonasool pärsib paklitakseeli biotransformatsiooni. Tsimetidiin, ranitidiin, deksametasoon, difenhüdramiin ei mõjuta paklitakseeli seondumist plasmavalkudega.

Üleannustamine

Sümptomid: müelosupressioon, perifeerne neurotoksilisus, mukosiit.

Ravi: sümptomaatiline. Spetsiifiline antidoot ei ole teada.

Manustamisviisid

I/V(infusioon).

Ettevaatusabinõud Aine Paklitakseel

Ravi peab läbi viima keemiaravi kogemusega arst ja tüsistuste leevendamiseks vajalikel tingimustel. Kohustuslik pidev perifeerse vere, vererõhu, südame löögisageduse ja muude elutähtsate funktsioonide parameetrite jälgimine (eriti esmase infusiooni ajal või esimese manustamistunni jooksul).

Kui paklitakseeli kasutatakse kombinatsioonis tsisplatiiniga, tuleb esmalt manustada paklitakseeli ja seejärel tsisplatiini.

Raskete ülitundlikkusreaktsioonide tekke vältimiseks (ja talutavuse parandamiseks) tuleb enne infusiooni manustada kõiki patsiente kortikosteroidide, antihistamiinikumide ja histamiini H 2 retseptori blokaatoritega.

Anafülaksia ja tõsised ülitundlikkusreaktsioonid

Vaatamata premedikatsioonile tekkisid paklitakseeli kasutamisel tõsised ülitundlikkusreaktsioonid vähem kui 1% patsientidest. Selliste reaktsioonide sagedus ja raskusaste ei sõltunud annusest ja ravimi manustamisrežiimist. Raskete reaktsioonide tekkimisel täheldati kõige sagedamini lämbumist, kuumahooge, valu rinnus, tahhükardiat, aga ka kõhuvalu, valu jäsemetes, suurenenud higistamist ja vererõhu tõusu. Raskete ülitundlikkusreaktsioonide tekkimisel tuleb paklitakseeli manustamine kohe lõpetada ja vajadusel määrata sümptomaatiline ravi. Sellistel juhtudel ei tohi korduvaid paklitakseeli ravikuure määrata.

Reaktsioonid süstekohas

Paklitakseeli intravenoossel manustamisel täheldati süstekohas järgmisi reaktsioone (tavaliselt kergeid): turse, valu, erüteem, hellus, kõvenemine, hemorraagia, mis võib viia tselluliidi tekkeni. Selliseid reaktsioone täheldati sagedamini 24-tunnise infusiooni kui 3-tunnise infusiooni korral. Mõnel juhul täheldati selliste reaktsioonide tekkimist nii infusiooni ajal kui ka 7-10 päeva pärast seda.

Müelosupressioon

Luuüdi supressioon (peamiselt neutropeenia) sõltub annusest ja annusest ning on peamine annust piirav toksiline reaktsioon. Anamneesis kiiritusravi saanud patsientidel tekkis neutropeenia harvemini ja leebemal määral ning see ei süvenenud, kuna ravim kogunes organismi.

Munasarjavähiga patsientidel on neerupuudulikkuse risk suurem paklitakseeli + tsisplatiini kombinatsiooni kasutamisel, võrreldes ainult tsisplatiiniga.

Infektsioonid, sealhulgas sepsis, kopsupõletik ja peritoniit, on olnud väga tavalised ja mõnikord lõppenud surmaga. Kõige sagedasemateks tüsistunud infektsioonideks märgiti kuseteede ja ülemiste hingamisteede infektsioone. Immuunsupressiooniga patsientidel (HIV-infektsiooniga patsiendid ja AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomiga patsiendid) on täheldatud vähemalt ühte oportunistlikku infektsiooni.

Raske neutropeeniaga patsientidel on soovitatav kasutada säilitusravi, sealhulgas granulotsüütide kolooniaid stimuleerivat faktorit.

Paklitakseelravi ajal täheldati trombotsüütide arvu vähenemist alla 100·10 9 /l vähemalt üks kord, mõnikord oli trombotsüütide arv alla 50,10 9 /l. Samuti esines verejooksu juhtumeid, millest enamik olid lokaalsed ja nende esinemissagedust ei seostatud paklitakseeli annuse ja manustamisrežiimiga.

Paklitakseeli kasutamisel on vaja regulaarselt jälgida verepilti. Seda ei tohi määrata patsientidele, kelle neutrofiilide arv on alla 1,5 10 9 /l ja alla 1,0 10 9 /l ja kellel on AIDS-iga seotud Kaposi sarkoom ja trombotsüütide arv on alla 100 10 9 /l (75 10 9 /l). AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomiga patsientidel). Raske neutropeenia (neutrofiilide arv alla 0,5 10 9 /l) tekkimisel rohkem kui 7 päeva jooksul järgnevate ravikuuride ajal tuleb paklitakseeli annust vähendada 20% (AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomiga patsientidel). 25% võrra).

Mõju CCC-le

Paklitakseeli manustamise ajal täheldatud vererõhu langus, tõus ja bradükardia on tavaliselt asümptomaatilised ega vaja enamikul juhtudel ravi. Tavaliselt täheldati vererõhu langust ja bradükardiat esimese 3 infusioonitunni jooksul.

Samuti on esinenud EKG häireid repolarisatsioonihäirete kujul, nagu siinustahhükardia, siinusbradükardia ja varajased ekstrasüstolid.

Rasketel juhtudel tuleb ravi paklitakseeliga peatada või katkestada. Soovitatav on jälgida elulisi näitajaid, eriti ravimi infusiooni esimesel tunnil. Kui paklitakseeli kasutatakse metastaatilise rinnavähi raviks kombinatsioonis trastuzumabi või doksorubitsiiniga, on soovitatav jälgida südamefunktsiooni.

Paklitakseeli ravis on esinenud raskeid südamejuhtehäireid. Südame juhtivuse häirete sümptomite avastamisel tuleb patsientidele määrata sobiv ravi koos pideva kardiovaskulaarsüsteemi EKG jälgimisega.

Kui paklitakseelravi ajal tekivad olulised südamejuhtivushäired, tuleb määrata sobiv ravi ja järgnevale manustamisele peab järgnema pidev südamefunktsiooni jälgimine.

Mõju närvisüsteemile

Närvisüsteemi häirete sagedus ja raskus sõltus peamiselt annusest. Paklitakseeli ravis täheldatakse sageli perifeerset neuropaatiat, mis on tavaliselt mõõdukalt raske. Perifeerse neuropaatia esinemissagedus suurenes koos ravimi kuhjumisega organismis. Sageli täheldati paresteesia juhtumeid hüperesteesia kujul. Raske neuropaatia korral on järgnevatel ravikuuridel soovitatav paklitakseeli annust vähendada 20% võrra (AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomiga patsientidel 25%). Perifeerne neuropaatia võib olla paklitakseelravi katkestamise põhjuseks. Neuropaatia sümptomid vähenesid või kadusid täielikult mõne kuu jooksul pärast ravimravi katkestamist. Neuropaatia tekkimine ei ole paklitakseeli määramise vastunäidustuseks.

Pideva nägemisnärvi kahjustusega patsientidel on harva esinenud nägemisnärvi kahjustuse potentsiaali.

Arvestada tuleb paklitakseeli infusioonilahuse kontsentraadis sisalduva etanooli võimalike mõjudega.

Mõju seedetraktile

Iivelduse/oksendamise/kõhulahtisuse, kerge kuni mõõduka mukosiidi juhud olid väga sagedased kõigil patsientidel. Limaskestapõletiku esinemissagedus sõltus paklitakseeli raviskeemist ja oli sagedamini 24-tunnise infusiooni kui 3-tunnise infusiooni korral. Patsientidel, kes kasutasid paklitakseeli monoteraapiana ja kombinatsioonis teiste kemoterapeutikumidega, on vaatamata granulotsüütide kolooniaid stimuleeriva faktori koosmanustamisele täheldatud harva neutropeenilise enterokoliidi (tüüfiidi) juhtumeid.

Maksapuudulikkus

Maksapuudulikkusega patsiendid moodustavad erilise riskirühma toksilisusega seotud kõrvaltoimete, eriti 3.–4. astme müelosupressiooni tekkeks. Patsiendi seisundit tuleb hoolikalt jälgida ja vajadusel kaaluda paklitakseeli annuse kohandamist.

Kiirguspneumoniit

Kiirituspneumoniit registreeriti koos samaaegse kiiritusraviga.

Rasestumisvastased vahendid. Patsiendid peavad paklitakseelravi ajal ja vähemalt 3 kuud pärast ravi lõppu kasutama usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Mõju võimele osaleda potentsiaalselt ohtlikes tegevustes. Raviperioodi jooksul on näidatud, et see hoidub potentsiaalselt ohtlikest tegevustest, mis nõuavad suuremat tähelepanu kontsentratsiooni ja psühhomotoorsete reaktsioonide kiirust.

erijuhised

Paklitakseeliga töötamisel, nagu ka teiste vähivastaste ravimitega, tuleb olla ettevaatlik. Lahuste valmistamine peaks toimuma koolitatud personali poolt spetsiaalselt selleks ette nähtud kohas, järgides kaitsemeetmeid (sh kindad, maskid). Kui ravim puutub kokku naha või limaskestadega, tuleb limaskestad põhjalikult pesta veega ning nahka seebi ja veega.

Annustamisvorm

Infusioonilahuse kontsentraat 30 mg/5 ml,
100 mg/16,7 ml.

Ühend

1 viaal sisaldab

toimeaine: poolsünteetiline paklitakseel - 30,00 mg (5 ml kohta) või 100,00 mg (16,7 ml kohta);

Abiained: veevaba sidrunhape, veevaba etanool, makrogoolglütseroolritsinoleaat.

Kirjeldus

Õline, selge, värvitu või kollakas vedelik

Farmakoterapeutiline rühm

Vähivastased ravimid. taimsed alkaloidid. Taksaanid. Paklitakseel.

ATX kood L01CD01

Farmakoloogilised omadused

Farmakokineetika

Intravenoosse infusiooniga 3 tundi annuses 135 mg / m2 on maksimaalne kontsentratsioon 2170 ng / ml, kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala (AUC) on 7952 ng / ml / h; kui seda manustatakse 24 tunni jooksul pärast seda annust, vastavalt 195 ng / ml ja 6300 ng / ml / h. Maksimaalne kontsentratsioon ja AUC on annusest sõltuvad: 3-tunnise infusiooni korral põhjustab annuse suurendamine 175 mg / ruutmeetri kohta nende parameetrite tõusu 68 ja 89% võrra ning 24-tunnise manustamise korral - vastavalt 87 ja 26%. Keskmine jaotusruumala on 198-688 l / m2. Side plasmavalkudega - 88-98%. Poolväärtusaeg verest kudedesse on 30 minutit. See tungib kergesti ja imendub kudedesse, akumuleerub peamiselt maksas, põrnas, kõhunäärmes, maos, sooltes, südames, lihastes. See metaboliseerub maksas hüdroksüülimise teel tsütokroomi isoensüümide CYP2D8 (metaboliiti - 6-alfa-hüdroksüpaklitakseeli) ja CYP3A4 (metaboliitide 3-parahüdroksüpaklitakseeli ja 6-alfa, 3-para moodustumisega) osalusel. -dihüdroksüpaklitakseel). See eritub peamiselt sapiga - 90%. Korduvate infusioonide korral ei kogune. Poolväärtusaeg ja kogukliirens on varieeruvad ning sõltuvad annusest ja intravenoosse manustamise kestusest: vastavalt 13,1-52,7 tundi ja 12,2-23,8 l / h / m2. Pärast intravenoosset infusiooni (1–24 tundi) eritub neerude kaudu koguannus 1,3–12,6% annusest, mis näitab intensiivset ekstrarenaalset kliirensit. Üldine kliirens - 11-24 l/h/sq.m.

Farmakodünaamika

Taimse päritoluga kasvajavastane aine. Saadakse poolsünteetiliselt jugapuu lehtedest ( taxus brevifolia). Mõjutab rakkude jagunemise protsessi, muudab mitootilise spindli mikrotuubulite moodustumise ja stabiliseerumise protsessi, takistab depolümerisatsiooni. Selle tulemusena pärsitakse mikrotuubulite võrgu dünaamilist ümberkorraldamist mitoosi interfaasis, põhjustades ebanormaalsete mikrotuubulite kimpude ilmnemist kogu rakutsükli jooksul ja mitut tähtede paksenemist (astrid) mitoosi ajal.

Näidustused kasutamiseks

Munasarjavähk (esimese rea ravi (kombinatsioonis tsisplatiiniga) kaugelearenenud metastaatilise protsessi või jääkkasvajaga (üle 1 cm) patsientidel pärast laparotoomiat ja 2. rea ravi kaugelearenenud metastaatilise munasarjavähiga patsientidel pärast standardravi, mis ei andnud positiivset tulemust tulemus tulemus);

Rinnavähk (adjuvantravi lümfisõlmede metastaasidega patsientidel pärast standardset kombineeritud ravi; 1. rea ravi metastaatilise vähi ja haiguse progresseerumisega pärast adjuvantravi antratsükliinravimitega; 2. rea ravi haiguse progresseerumisega pärast kombineeritud keemiaravi koos kasvajavastaste antibiootikumide kasutamisega antratsükliini seeria);

mitteväikerakk-kopsuvähk (esimese valiku ravi kombinatsioonis tsisplatiiniga või monoteraapiana patsientide raviks, kellele ei ole ette nähtud kirurgilist ravi ja/või kiiritusravi koos ravivõimalusega);

Kaposi sarkoom AIDS-i patsientidel: 2. rea ravi.

Annustamine ja manustamine

Sisse / tilguti, 3 tundi 1 kord 3 nädala jooksul. Enne manustamist lahjendatakse lahust 0,9% NaCl lahuse või 5% dekstroosi lahusega kontsentratsioonini 0,3-1,2 mg/ml.

Premedikatsioon:

Kõiki patsiente tuleb enne paklitakseeli manustamist premedikeerida kortikosteroidide, antihistamiinikumide ja H2-retseptori antagonistidega, et vältida raskeid ülitundlikkusreaktsioone. Selline premedikatsioon võib koosneda:

* 8-20 mg KS-ga patsientidele.

** Või samaväärsed antihistamiinikumid, nagu kloorfeniramiin 10 mg või klemastiin 2 mg, manustatuna 30–60 minutit enne paklitakseeli manustamist.

Kell munasarjavähk- 135-175 mg/m2. Kell rinnavähk, mitteväikerakk-kopsuvähk- 175 mg / m2 (pikaajalised infusioonid kuni 24 tundi on võimalikud annuses 135 mg / m2 iga 3 nädala järel). Kell Kaposi sarkoom- 135 mg/m2 või 100 mg/m2 3 tunni jooksul üks kord iga 2 nädala järel. Teine kursus tuleks läbi viia, kui neutrofiilide arv perifeerses veres on üle 1,5 tuhande / μl ja trombotsüütide arv - üle 100 tuhande / μl. Patsiendid, kellel on sügav neutropeenia (alla 500/µl) või raske perifeerne neuropaatia, mis tekkisid ravi ajal, peaksid annust korduvate kuuride ajal vähendama 20%.

Kõrvalmõjud

Kõrvaltoimete esinemissagedus ja intensiivsus munasarjavähi, rinnavähi ja mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel oluliselt ei erine. Toksilisuse esinemise ja patsiendi vanuse vahel puudub selge seos.

Rasked ülitundlikkusreaktsioonid: hüpotensioon (vajab terapeutilist sekkumist), angioödeem ja hingamisfunktsiooni häired (mis nõuavad bronhodilataatorite kasutamist), generaliseerunud urtikaaria. Kerged ülitundlikkusreaktsioonid, nagu õhetus ja nahalööve, ei vaja ravi sekkumist ega paklitakseeli ärajätmist.

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed on luuüdi supressioon, raske (kuid mitte palavikuga) neutropeenia (alla 500/mm3), trombotsütopeenia, aneemia, artralgia või müalgia. Raske neutropeenia kestus ületas 7 päeva. Aneemia esinemissagedus ja raskusaste sõltuvad hemoglobiini algtasemest.

Reaktsioonid süstekohas : lokaalne turse, valu, erüteem, induratsioon, juhuslik ekstravasatsioon võib põhjustada flegmooni teket, naha pigmentatsiooni muutusi, nahareaktsioonide kordumist paklitakseeli eelneva ekstravasatsiooni kohtades pärast järgnevaid süstimisi. Praegu puuduvad spetsiifilised ravimeetodid ekstravasatsioonist tingitud kõrvaltoimete jaoks. Mõnel juhul tekib süstekoha reaktsioon kas pikaajalise infusiooni ajal või 7...10 päeva pärast infusiooni.

Kõrvaltoimete esinemissageduse klassifikatsioon: väga sageli (≥ 1/10); sageli (≥ 1/100,<1/10); нечасто (≥ 1/1000, <1/100); редко (≥ 1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).

Sageli (≥ 1/10)

Infektsioonid (peamiselt kuseteede ja ülemiste hingamisteede infektsioonid), kuni surmani (kaasa arvatud).

Müelosupressioon, neutropeenia, aneemia, trombotsütopeenia, leukopeenia, verejooks

Kerged ülitundlikkusreaktsioonid (peamiselt kuumahood ja lööve)

Perifeerne neuropaatia

hüpotensioon

Iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, mukosiit

Alopeetsia

Artralgia, müalgia

Sageli≥ 1/100, < 1/10)

Bradükardia

Mööduvad, mõõdukad muutused küüntes ja nahas

Süstekoha reaktsioonid (turse, valu, erüteem, induratsioon, ekstravasatsioon võib põhjustada nahaaluse koe põletiku, fibroosi ja naha nekroosi)

AST, leeliselise fosfataasi väljendunud tõus

harva (≥ 1/1000, < 1/100)

Septiline šokk

Ravi vajavad rasked ülitundlikkusreaktsioonid (hüpotensioon, angioödeem, hingamishäired, generaliseerunud urtikaaria, külmavärinad, seljavalu, valu rinnus, tahhükardia, kõhuvalu, jäsemevalu, higistamine ja hüpertensioon)

Kardiomüopaatia, asümptomaatiline ventrikulaarne tahhükardia, ekstrasüstoolne tahhükardia, atrioventrikulaarne blokaad ja minestus, minestus, müokardiinfarkt

Hüpertensioon, tromboos, tromboflebiit

Bilirubiini taseme märkimisväärne tõus veres

Harva(≥ 1/10000, <1/1000)

Kopsupõletik, peritoniit, sepsis

Febriilne neutropeenia

Anafülaktilised reaktsioonid

Motoorne neuropaatia (astmeline distaalne nõrkus)

Südamepuudulikkus

Hingeldus, pleuraefusioon, interstitsiaalne kopsupõletik, kopsufibroos, kopsuemboolia, hingamispuudulikkus

Soolesulgus, sooleperforatsioon, isheemiline koliit, pankreatiit

Sügelus, lööve, erüteem

Asteenia, palavik, dehüdratsioon, tursed, halb enesetunne

Vere kreatiniinisisalduse tõus

Väga harva (< 1/10000)

- äge müeloidne leukeemia, müelodüsplastiline sündroom

Anafülaktiline šokk

Anoreksia

Segadus

Autonoomne neuropaatia (muundub paralüütiliseks iileuks ja ortostaatiliseks hüpotensiooniks), grand mal krambid, krambid, entsefalopaatia, pearinglus, peavalu, ataksia

Nägemisnärvi kahjustus ja/või nägemishäired (kodade skotoom), eriti patsientidel, kes said soovitatust suuremaid annuseid

Ototoksilisus, kuulmislangus, tinnitus, pearinglus

Kodade virvendus, supraventrikulaarne tahhükardia

Mesenteriaalne tromboos, pseudomembranoosne koliit, ösofagiit, kõhukinnisus, astsiit, neutropeeniline koliit

Maksa nekroos, fataalne maksa entsefalopaatia

Stevensi-Johnsoni sündroom, epidermaalne nekrolüüs, multiformne erüteem, eksfoliatiivne dermatiit, vesikulaarne lööve, onühholüüs (patsientidel soovitatakse ravi ajal kanda kätele ja jalgadele päikesekaitsekreemi)

Tundmatu (sagedust ei saa määrata):

Dissemineeritud intravaskulaarne koagulatsioon

Kasvaja kollapsi sündroom

Maakula turse, fotopsia, klaaskeha hõljukid

sklerodermia

Süsteemne erütematoosluupus

Toksilisus verele ja lümfisüsteemile: Luuüdi supressioon on peamine annust piirav kõrvalmõju. Neutropeenia on hematoloogilise toksilisuse valdkonnas kõige tõsisem kõrvaltoime. Neutropeeniline palavik, fataalne sepsis, trombotsütopeenia, verejooks, aneemia (hemoglobiin< 11 г/дл).

Kombineeritud teraapia

Rinnavähiga patsientidel, kes saavad paklitakseeli adjuvantravi osana pärast AS-i, on neurotoksilisuse sümptomid, allergilised reaktsioonid, artralgia/müalgia, aneemia, infektsioonid, palavik, iiveldus/oksendamine ja kõhulahtisus sagedamini kui ainult AS-ravi saavatel patsientidel.

Paklitakseel ja tsisplatiin

On esinenud neurotoksilisuse juhtumeid, peamiselt perifeerset neuropaatiat. Perifeerne neuropaatia võib ilmneda pärast esimest ravikuuri ja süveneda järgneva paklitakseeli manustamisega. Mõnel juhul on perifeerne neuropaatia viinud paklitakseelravi katkestamiseni. Reeglina seisund paranes või sümptomid kadusid mõne kuu jooksul pärast paklitakseeli kasutamise lõpetamist. Neuropaatia ravi algstaadiumis ei ole paklitakseeli kasutamise vastunäidustuseks.

Patsientidel, keda ravitakse paklitakseeli ja tsisplatiini kombinatsiooniga, on günekoloogiliste kasvajate ravi ajal suurem risk neerupuudulikkuse tekkeks võrreldes ainult tsisplatiiniga.

Sagedased ja rasked kõrvaltoimed: neurotoksilisus, artralgia/müalgia, ülitundlikkus patsientidel, keda raviti paklitakseeli ja seejärel tsisplatiiniga, võrreldes patsientidega, keda raviti tsüklofosfamiidi ja seejärel tsisplatiiniga. Müelosupressioon oli harvem ja mitte raske patsientidel, keda raviti paklitakseeliga 3-tunnise infusioonina, millele järgnes tsisplatiin, võrreldes tsüklofosfamiidiga, millele järgnes tsisplatiin.

Täheldatud on selliseid kõrvaltoimeid nagu neutropeenia, aneemia, perifeerne neuropaatia, artralgia/müalgia, asteenia, palavik, kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine.

Paklitakseel ja trastuzumab

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed on: südamepuudulikkus, infektsioonid, külmavärinad, palavik, köha, lööve, liigesevalu, tahhükardia, kõhulahtisus, hüpertensioon, ninaverejooks, akne, herpes simplex viirus, juhuslik vigastus, unetus, riniit, sinusiit, süstimiskoha reaktsioonid.

Paklitakseel ja doksorubitsiin

Esinesid südame kokkutõmbed (vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni vähenemine 20% või rohkem), südamepuudulikkus.

Spetsiaalsed patsientide rühmad

Kiirituspneumooniat täheldati patsientidel, kes said samaaegselt kiiritusravi.

Kaposi sarkoom AIDS-i patsientidel

Välja arvatud hematopoeetilised ja maksaga seotud kõrvaltoimed, on esinemissagedus ja raskusaste Kaposi sarkoomiga patsientidel ja teiste soliidkasvajate puhul paklitakseeli monoteraapiat saanud patsientidel üldiselt sarnased.

Maksa ja sapiteede häired

Bilirubiini, aluselise fosfataasi, ASAT taseme tõus.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus paklitakseeli, aga ka teiste ravimite suhtes, mille ravimvorm sisaldab kastoorõli polüoksüüli

Rasedus ja imetamine

Neutrofiilide esialgne sisaldus on tahkete kasvajatega patsientidel alla 1500 / μl, trombotsüütide sisaldus alla 100 000 / μl

Algväärtus (või ravi ajal registreeritud) neutrofiilide arv alla 1000/µl, trombotsüütide arv alla 75 000/µl Kaposi sarkoomiga (KS) AIDS-i patsientidel

Ägedad nakkushaigused (sh vöötohatis, tuulerõuged, herpes)

Raske südame isheemiatõbi, müokardiinfarkt (anamneesis), arütmiad

Raske maksafunktsiooni häire

Samaaegsed rasked nakkushaigused Kaposi sarkoomi (KS) korral.

Paklitakseeli ohutus ja efektiivsus lastel ei ole tõestatud.

Ravimite koostoimed

Tsisplatiin vähendab paklitakseeli kogukliirensit 20% (rohkem müelosupressiooni on täheldatud, kui paklitakseeli manustatakse pärast tsisplatiini). Mikrosomaalse oksüdatsiooni inhibiitorid (sh ketokonasool, tsimetidiin, verapamiil, diasepaam, kinidiin, tsüklosporiin jt) pärsivad paklitakseeli metabolismi.

Doksorubitsiini ja selle aktiivse metaboliidi doksorubitsinooli plasmakontsentratsioon võib oluliselt suureneda, kui esmalt kasutatakse paklitakseeli ja seejärel doksorubitsiini.

erijuhised

Paklitakseeli kasutamine peab toimuma kasvajavastaste keemiaravi ravimite kasutamise kogemusega arsti järelevalve all. Paklitakseel on tsütotoksiline aine, mida tuleb käsitseda ettevaatlikult, kanda kindaid ja vältida kokkupuudet naha või limaskestadega. Nahale sattumisel pesta põhjalikult seebi ja veega. Limaskestade sattumisel loputada põhjalikult rohke veega.

Raskete ülitundlikkusreaktsioonide korral tuleb paklitakseeli toime koheselt lõpetada ja alustada sümptomaatilist ravi ning ravimit ei tohi uuesti manustada.

Kastoorõli polüoksüül, mis on osa ravimist paklitakseel, võib põhjustada di-(2-heksüül)ftalaadi (DEHP) ekstraheerimist plastifitseeritud polüvinüülkloriidi (PVC) mahutitest ja DEHP väljapesemise määr suureneb lahuse kontsentratsiooni suurenedes. ja aja jooksul. Seetõttu tuleks paklitakseeli valmistamisel, säilitamisel ja manustamisel kasutada seadmeid, mis ei sisalda PVC-osi.

Võimaliku ekstravasatsiooni tõttu on soovitatav süstekohta manustamise ajal hoolikalt uurida infiltratsiooni suhtes. Intravenoosse manustamise korral on võimalik lokaalse turse, valu, erüteemi ja induratsiooni teke. Mõnikord võib ekstravasatsioon põhjustada nahaaluse koe põletikku. Kirjeldatud on naha ketendust, mida mõnikord seostatakse ekstravasatsiooniga. Võib tekkida naha depigmentatsioon. Harva on kirjeldatud nahareaktsioone eelneva ekstravasatsiooni kohtades, mis tekivad pärast paklitakseeli manustamist muudesse kohtadesse. Spetsiifilist ekstravasatsiooni ravi ei ole.

Mõnikord algasid reaktsioonid süstekohas juba pikaajalise manustamise ajal ja tekkisid ka 7-10 päeva pärast.

Rasked ülitundlikkusreaktsioonid, mis esineb hingelduse, hüpotensiooni, angioödeemi ja generaliseerunud urtikaaria kujul, on haruldased (vähem kui 1% patsientidest, kes on läbinud piisava premedikatsiooni). Ülitundlikkusreaktsioonide esimeste nähtude ilmnemisel tuleb paklitakseeli infusioon kohe katkestada. Alustada tuleb sümptomaatilist ravi ja paklitakseeli ei tohi enam patsiendile manustada.

Müelosupressioon(peamiselt neutropeenia) on annust piirav toksilisus. Paklitakseelravi ajal tuleb hoolikalt jälgida verepilti. Patsiendid ei tohi saada paklitakseeli enne, kui neutrofiilide arv ≥1,5x109/l (≥1x109/l SK patsientidel) ja trombotsüütide arv ≥100x109/l (≥75x109/l SK patsientidel) on taastunud. Aneemia raskusaste ja esinemissagedus on seotud hemoglobiini algväärtustega.

Rasked südame juhtivuse häired pärast ravi paklitakseeli monoteraapiaga harva. Kui patsientidel tekivad ravi ajal selged südamejuhtehäired, tuleb alustada sobivat ravi ja seejärel jälgida südametegevust koos järgneva paklitakseeli manustamisega.

Paklitakseeli manustamise ajal võib täheldada vererõhu langust või tõusu, bradükardiat; need on tavaliselt asümptomaatilised ega vaja mingit ravi. Soovitatav on sageli jälgida elulisi näitajaid, eriti paklitakseeli infusiooni esimese tunni jooksul. Rasked kardiovaskulaarsed tüsistused esinevad sagedamini mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel kui rinna- või munasarjavähiga patsientidel. AIDS-i patsientidel Kaposi sarkoomi (KS) ravi kliinilistes uuringutes on tuvastatud üks paklitakseeli kasutamisega seotud südamepuudulikkuse juhtum.

Kui paklitakseeli kasutatakse metastaatilise rinnavähi esmavaliku keemiaravis kombinatsioonis doksorubitsiini või trastuzumabiga, on vajalik spetsiaalne südametegevuse jälgimine.

Patsiendid, keda ravitakse paklitakseeliga selles kombinatsioonis, peavad läbima eelneva südameuuringu, sealhulgas anamneesi, füüsilise läbivaatuse, EKG, ehhokardiograafia ja/või müokardi skaneerimise. Südame aktiivsust tuleb jälgida kogu raviperioodi jooksul (näiteks iga 3 kuu järel). Jälgimine võib aidata tuvastada patsiente, kellel tekib südamefunktsiooni häire, ning raviarst peab hoolikalt hindama antratsükliinide kumulatiivset annust (mg/m2), kui otsustab vatsakeste funktsiooni analüüside sageduse üle. Kui läbivaatus näitab südame aktiivsuse halvenemist, isegi kui see ei ole kliiniliselt väljendunud, peab raviarst hoolikalt hindama ravi edasise jätkamise kasu ja riski suhet südamepuudulikkuse, sealhulgas pöördumatute häirete tõttu.

Kui ravi jätkatakse, tuleb südame aktiivsust jälgida sagedamini, näiteks iga 1-2 ravitsükli järel.

Kuigi perifeerne neuropaatia seda märgitakse sageli, väljendunud sümptomid arenevad harva. Rasketel juhtudel on soovitatav vähendada paklitakseeli annust 20% (SC patsientidel 25%) kõigi järgnevate tsüklite jooksul. Raske neurotoksilisus areneb sagedamini mitteväikerakk-kopsuvähi ja munasarjavähiga patsientidel, kes said paklitakseeli 3-tunnise infusioonina kombinatsioonis tsisplatiiniga esmavaliku keemiaravina, kui patsientidel, kes said paklitakseeli või tsüklofosfamiidi ainult ja seejärel tsisplatiini. Üldiselt on neurotoksilisuse sümptomid, valdavalt perifeerne neuropaatia, sagedasemad ja tugevamad pärast 175 mg/m2 paklitakseeli 3-tunnist infusiooni (85% patsientidest, 15% raske patoloogiaga) võrreldes paklitakseeli 135 mg/m2 kasutuselevõtuga. m2 24 tunni jooksul (vastavalt 25% ja 3%), kui paklitakseeli kombineeriti tsisplatiiniga. Perifeerne neuropaatia võib tekkida esimese ravikuuri ajal ja progresseeruda edasiste süstidega. Perifeerne neuropaatia nõuab harvadel juhtudel paklitakseelravi katkestamist. Tavaliselt seisund paraneb ja sümptomid kaovad mõne kuu jooksul pärast ärajätmist. Varem paklitakseelravist tingitud neuropaatia ei ole ravimi väljakirjutamise vastunäidustuseks.

Maksapuudulikkusega patsiendid võib olla suurenenud toksilisuse, eriti III-IV astme müelotoksilisuse tekkerisk. Puuduvad tõendid selle kohta, et paklitakseeli toksilisus suureneks 3-tunnise infusioonina kerge maksakahjustusega patsientidele.

Paklitakseeli määramisel pikemate infusioonide kujul võib mõõduka ja raske maksapuudulikkusega patsientidel täheldada müelosupressiooni. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida sügava müelosupressiooni tekke suhtes. Raske maksakahjustusega patsiente ei tohi paklitakseeliga ravida.

Tuleb olla ettevaatlik, et vältida paklitakseeli intraarteriaalset allaneelamist raskete koereaktsioonide tõttu.

Pseudomembranoosne koliit on haruldane. Pseudomembranoosset koliiti on teatatud isegi patsientidel, kes ei saanud samaaegset antibiootikumravi. Seda ravivastust tuleb arvestada paklitakseelravi ajal või vahetult pärast seda esineva raske ja püsiva kõhulahtisuse diferentsiaaldiagnoosimisel.

Paklitakseel kombinatsioonis kopsude kiiritusega, olenemata kokkupuute järjestusest, aitab kaasa interstitsiaalse pneumoniidi tekkele.

Kaposi sarkoomiga (KS) patsientidel on raske mukosiit haruldane.

Kui mukosiit ei ole veel välja kujunenud, tuleb paklitakseeli annust vähendada 25%.

See ravimpreparaat sisaldab kastoorõli polüoksüülrühma, mis võib põhjustada tõsiseid allergilisi reaktsioone.

Patsiendid peavad paklitakseelravi ajal kandma kätel ja jalgadel päikesekaitset.

Puuduvad asjakohased andmed paklitakseeli kasutamise kohta rasedatel naistel. Nagu kõik tsütostaatikumid, võib ka paklitakseel avaldada kahjulikku toimet lootele ja seetõttu on see raseduse ajal vastunäidustatud. Naised peaksid paklitakseelravi ajal vältima rasestumist ja teavitama koheselt arsti, kui rasedus tekib.

Fertiilses eas mees- ja naispatsiendid ja/või nende partnerid peavad kasutama rasestumisvastaseid vahendeid vähemalt 6 kuud pärast ravi paklitakseeliga. Enne paklitakseelravi alustamist tuleb meestega konsulteerida sperma külmsäilitamise osas, kuna võib tekkida viljatus.

Ei ole teada, kas paklitakseel eritub rinnapiima, seetõttu tuleb rinnaga toitmine paklitakseelravi ajaks katkestada.

Ravimi mõju tunnused võimele juhtida sõidukit või potentsiaalselt ohtlikke mehhanisme

Paklitakseel sisaldab veevaba etanooli. Sõiduki juhtimise või potentsiaalselt ohtlike mehhanismide juhtimise võime võib väheneda preparaadis sisalduva veevaba etanooli tõttu.

220007, Minsk, st. Fabricius, 30,

telefon/faks: (+375 17) 220 37 16,

e-post: [e-postiga kaitstud]