Standardiseeritud immunohistokeemiline uuring: retseptori staatus rinnavähi korral (PR, ER, ki67, Her2 neu). Seda tehakse ainult siis, kui klaasklaasil on valmis mikroslaid ja parafiiniplokis koeproov.

Sünonüümid vene keel

IHC uuring (RE, RP, Her2/neu, Ki-67), rinnavähi retseptori staatuse immunohistokeemiline analüüs.

Ingliskeelsed sünonüümid

IHC (ImmunoHistoChemistry) test rinnavähi retseptori seisundi (ER, PR, HER2, Ki67), HER2 üleekspressiooni IHC poolt, östrogeeni retseptorite, progesterooni retseptorite, ER ja PR staatuse, östrogeeni ja progesterooni retseptori oleku kohta.

Uurimismeetod

Immunohistokeemiline meetod.

Millist biomaterjali saab uurimistööks kasutada?

Parafiini blokaad rinna moodustumise biopsiaga. Primaarsest kasvajast pärit kude võib saada nõela südamiku biopsia, samuti sisselõike- ja ekstsisioonioperatsiooniga. Metastaaside tuvastamiseks võib biopsia jaoks võtta seinast koe rind, piirkondlikud lümfisõlmed või kauged elundid.

Üldine teave uuringu kohta

Kaasaegsed rinnavähi ravi põhimõtted ja strateegiad põhinevad muuhulgas kasvajarakkude retseptori staatuse ja proliferatsioonipotentsiaali hindamise tulemustel. Kasvajarakkudel on võime toota ja paigutada oma pinnale spetsiaalseid valke – retseptoreid, mille stimuleerimine viib raku jagunemise ja kasvaja kasvu käivitamiseni. Sellised retseptorid on võimelised seonduma ainetega, mis organismis tavaliselt esinevad ja millel pole esialgu mingit pistmist pahaloomulise kasvaja tekkega. Praeguse järgi kliinilised juhised, rinnavähi puhul on oluline järgmiste retseptorite olemasolu kasvajarakkudel, mille erinevaid kombinatsioone nimetatakse retseptori staatuseks:

Hormoonide retseptorid - östrogeenid ja progesteroon ( ER,PR). Märkimisväärne osa rinnakasvajatest on hormonaalsest sõltuvuses, st nende kasvu toetavad ja stimuleerivad östrogeenid ja progesteroon. Positiivse hormonaalse retseptori staatusega kasvajad alluvad hästi ravile hormoonanaloogidega (tamoksifeen), mis blokeerivad vastavad retseptorid – seonduvad nendega, kuid ei põhjusta rakusiseste protsesside aktiveerumist ega takista retseptoril hilisemat kontakti hormooniga. Seega võimaldab kasvaja ER ja PR tootmise uurimine määrata selle tundlikkust nende ravimite suhtes.

Inimese epidermaalse kasvufaktori teist tüüpi retseptor (inimese epidermaalse kasvufaktori retseptor 2 - HER2/neu). Mõne rinnakasvaja rakkudes suureneb selle retseptorvalgu tootmine, mis koos loodusliku kasvufaktoriga käivitab kasvajarakus jagunemisprotsessi. HER2-positiivse rinnavähiga patsientide üldarv on vahemikus 15% kuni 20%. HER2/neu määramisel pole mitte ainult prognostilist tähtsust (sellised kasvajad arenevad tavaliselt kiiremini ja nende kliiniline areng on agressiivsem), vaid võimaldab hinnata ka sihtravimite kasutamise võimalust. ravimid– HER2 retseptori monoklonaalsed antikehad – trastuzumab (Herceptin), lapatiniib, pertuzumab. Lisaks on HER2-positiivsed kasvajad tamoksifeeni suhtes resistentsed.

Proliferatiivne aktiivsus näitab kasvajarakkude võimet läbida piiramatu jagunemise, mis on kasvaja bioloogilise agressiivsuse peamine tegur. Jagunemisprotsessiga kaasneb teatud valkude ilmumine rakus, millest üks on Ki-67. Seda ei toodeta rakkudes puhkeolekus, mis võimaldab seda kasutada kasvaja proliferatiivse aktiivsuse markerina. Ki-67 taseme määramisel on oluline prognostiline tähtsus, kuna kõige vähem küpsetest ja diferentseerunud rakkudest pärit kasvajatel on suurim proliferatiivne aktiivsus.

Kõiki ülaltoodud markereid saab tuvastada biopsia või kirurgilise kasvajamaterjali immunohistokeemilise uurimisega. Analüüsiks lõigatakse valmis parafiiniplokist spetsiaalse mikronoaga õhukesed lõigud, mis kinnitatakse seejärel slaididele ja värvitakse tavaliste värvainetega, et oleks võimalik eristada rakke üksteisest ja rakkudevahelisest ainest. Seejärel värvitakse objektiklaasi lõigud ühe uuritava retseptori suhtes spetsiifiliste fluorestseeruvate märgistega märgistatud antikehade lahustega. Kui kasvajarakus on soovitud retseptor olemas, seonduvad sellega antikehad ja spetsiaalse mikroskoobi all klaasi vaadates on näha fluorestsentsi, mis viitab positiivsele testitulemusele. Lisaks on morfoloogil lõiku vaadates näha, et värviline marker asub tuumas, rakulises aines või kasvajarakkude membraanil. Kasutatud antikehalahuste kogus vastab proovis uuritavate markerite arvule. Fluorestsentsi aste ja seda sisaldavate rakkude protsent on immunohistokeemilise analüüsi tulemuste tõlgendamise aluseks ning neid kirjeldatakse täpsemalt vastavas jaotises.

Milleks uuringut kasutatakse?

• Rinnavähi hormooniretseptori staatuse ja proliferatiivse aktiivsuse määra kindlaksmääramiseks, et hinnata prognoosi ja individualiseerida ravi, sealhulgas määrata sihtravi näidustused.
• Hormonaalsete retseptorite tuvastamise tulemuste põhjal määratakse antiöstrogeenide kasutamise otstarbekus ja HER2 retseptorile - suunatud anti-HER2 ravimid. Nende markerite ilmnenud puudumine võimaldab vältida ilmselgelt ebaefektiivse ravi määramist. Proliferatiivse aktiivsuse kõrge indeks ja negatiivne retseptori staatus on enamasti näidustus tsütostaatikumide lisamiseks ravile.

Millal on uuring planeeritud?

• Histoloogiliselt kontrollitud rinnavähi esinemisel – äsja diagnoositud, korduvad ja metastaatilised kasvajad.

Mida tulemused tähendavad?

Immunohistokeemilise määramise tulemuste tõlgendamisel steroidhormoonide retseptori staatus(östrogeenid ja progesteroon) rinnakasvajate puhul tuleks hinnata mitte ainult antikehadega värvitud rakkude protsenti, vaid ka värvumise intensiivsust. Neid mõlemaid parameetreid võetakse arvesse Allredi skaalal, kus positiivsete rakkude protsenti hinnatakse 0 kuni 5 punkti ja värvimise intensiivsust 0 kuni 3. Kahe näitaja summa on lõplik hind, mis määrab kasvaja positiivsus retseptori staatuse järgi: 0-2 negatiivne, 3-8 positiivne. Üldskoor 3 sellel skaalal vastab 1–10% värvitud rakkudele ja on minimaalne positiivne tulemus, mille puhul võib hormoonravi olla efektiivne.

Mõnikord määratakse retseptori staatus ainult värvitud tuumadega rakkude protsendi järgi. Sellistel juhtudel soovitab NCCN pidada positiivseks kõiki kasvajaid, millel on rohkem kui 1% positiivseid rakke.

Värvimise tõlgendamisel retseptorHER2/neu Arvesse võetakse ainult membraani värvimist (rakumembraani värvimist), mida hinnatakse skaalal 0 kuni +3:

tulemus 0 ja +1 loetakse HER2-negatiivseks;

2 – piirtulemus, mille puhul immunohistokeemilise uuringu andmete põhjal ei ole võimalik hinnata HER2-neu retseptori olemasolu raku pinnal, vajalik on FISH või CISH uuring;

3 – positiivne tulemus– sihipärane ravi HER2-vastaste ravimitega on tõhus.

Klassifikatsiooni järgi St. Gallen Consensus (2009), peetakse madalat proliferatiivse aktiivsuse indeksit Ki-67 tase alla 15%, keskmine – 16-30% ja kõrge – üle 30%.

Mis võib tulemust mõjutada?

• Pakutavate parafiiniplokkide kvaliteet, patoloogi kogemus ja kvalifikatsioon, kuna immunohistokeemiline meetod ei ole täielikult standardiseeritud ja selle tulemuste hindamine on teatud määral subjektiivne.
• Uuringutulemuste tõlgendamisega peaks tegelema eranditult vastava eriala arst, esitatakse andmed teatud ravimite väljakirjutamise efektiivsuse ja otstarbekuse kohta. ravimid Sõltuvalt uuringu tulemustest on need puhtalt soovituslikud ja neid saab läbi vaadata, võttes arvesse patsiendi individuaalseid omadusi.



Olulised märkused

• Kui HER2/neu retseptori staatus on ebakindel (immunohistokeemilise uuringu tulemus 2+), on soovitatav läbi viia FISH või CISH uuring, mis paljastab seda retseptorit kodeeriva geeni hüperaktivatsiooni. Kui need uuringud ei ole kättesaadavad, on lubatud korrata immunohistokeemilist uuringut, kuid erineva kasvajakoe prooviga.
• Rinnavähi retseptori staatuse hindamiseks on mitu skaalat, laboriaruanne peaks näitama, millist kasutati selles uuringus kasvaja positiivsuse hindamiseks, samuti kirjeldama positiivsete rakkude arvu ja värvimisomadusi. rakustruktuuridest ja rakkude morfoloogilistest omadustest.

Rindade moodustumise biopsia materjali histoloogiline uurimine

Piimanäärme punktsioonide tsütoloogiline uuring

Kasvaja HER2 staatuse määramine FISH abil

HER2 kasvaja staatuse määramine CISH abil

Kes tellib uuringu?

Onkoloog, mammoloog, günekoloog.

Kirjandus

Dana Carmen Zaha. Immunohistokeemia tähtsus rinnavähi korral. World Journal of Clinical Oncology, 2014; 5(3): 382-392.

NCCN-i kliinilise praktika juhised onkoloogias: rinnavähk. Versioon 3.2017 – 10. november 2017. Saadaval aadressil www.nccn.org.

Kliiniline laboratoorne diagnostika: rahvuslik juhtkond: 2 köites – T. I / Toim. V. V. Dolgova, V. V. Menšikova. – M.: GEOTAR-Media, 2012. Lk 658-660.

V. F. Semiglazov, R. M. Paltujev, V. V. Semiglazov, G. A. Dašjan, T. Yu Semiglazova, P. V. Krivorotko, K. S. Nikolajev. Üldised soovitused varajase rinnavähi raviks St. Galle-2015, kohandatud Venemaa onkomammoloogide seltsi ekspertide poolt. Naiste reproduktiivsüsteemi kasvajad, 2015; 3: 43-60.

Tsiteerimiseks: Ganshina I.P. HER2/NEU üleekspressioon – uued võimalused rinnavähi ravis // Breast Cancer. 2005. nr 13. lk 869

Edusammud molekulaarbioloogias ja biotehnoloogias on avanud uusi võimalusi patsientide ravis pahaloomulised kasvajad. Paljude aastate pikkuse uurimistöö tulemusena on välja töötatud mõned mehhanismid raku jagunemise ja rakusurma kontrollimiseks. On näidatud, et kantserogeneesis osalevad valgud annavad lisateavet kasvaja käitumise kohta, sealhulgas selle kasvukiiruse, sissetungimis- ja metastaasivõime ning keemiaravi resistentsuse kohta. Teatud retseptorite ja valkude aktiivsuse blokeerimine viib kasvaja vähenemiseni ja patsientide eluea pikenemiseni. Tekkinud on uued võimalused haiguse kulgu ennustamiseks ja teadliku, individuaalse ravi valimiseks.

HER2 ja selle roll
normaalses rakus
HER2 geen, tuntud ka kui c-erbB-2 või HER2/neu, avastati esmakordselt roti neuroblastoomist (sellest ka nimetus neu). Geeniproduktiks on transmembraanne glükoproteiin HER2/neu, mis on epidermaalse kasvufaktori retseptori (EGFR) perekonna liige.
Kõik EGFR perekonna liikmed (HER1, HER2, HER3, HER4) mängivad olulist rolli rakkude normaalses arengus ja diferentseerumises. Selle retseptori stimuleerimine viib transkriptsioonimehhanismide käivitamiseni, mis kiirendab rakkude proliferatsiooni ja kasvu.
Inimestel tuvastatakse HER2/neu retseptor normaalsetes kudedes, kuid selle üleekspressioon on iseloomulik ainult kasvajarakkudele. HER2 üleekspressiooni olulisust on enim uuritud rinnavähi puhul.
HER2 üleekspressiooni tähtsus
rinnavähi puhul
HER2/neu üleekspressioon tuvastatakse 25–30% rinnavähi juhtudest ja 90–95% juhtudest on HER2/neu üleekspressioon c-erbB-2 geeni amplifikatsiooni otsene tagajärg.
Prekliinilised ja kliinilised uuringud on näidanud, et HER2 amplifikatsioon ja/või üleekspressioon on rinnavähi onkotransformatsioonis ja tuumorigeneesis võtmetähtsusega.
HER2/neu üleekspressioon kasvajarakus korreleerub mitmete ebasoodsate prognoosifaktoritega, nimelt: kasvaja suurus, kõrge pahaloomulisuse aste ning östrogeeni ja progesterooni retseptorite vähenemine kasvajas.
Selle tulemusena suur kogus Uuringud on näidanud, et HER2/neu üleekspressioon on N+ ja N- rinnavähi sõltumatu prognostiline tegur.
Arsti jaoks on oluline teada, et HER2/neu üleekspressiooni tulemusena väheneb keemia- ja endokriinravi efektiivsus tamoksifeeniga ning mis kõige tähtsam, väheneb haigusvaba ja üldine elulemus.
Seega annab seos HER2/neu üleekspressiooni ja/või amplifikatsiooni ning halva kliinilise prognoosi vahel alust pidada HER2-d oluliseks lüliks rinnavähi arengu patogeneesis, aga ka uueks ja oluliseks teraapia sihtmärgiks. Selle tulemusena sünteesiti põhimõtteliselt uue kasvajavastase toimemehhanismiga ravim - trastuzumab.
Herceptin on rekombinantne humaniseeritud anti-p185HER2 monoklonaalne antikeha, mis seondub väga selektiivselt HER2/neu retseptori ekstratsellulaarse domeeniga. On näidatud, et see pärsib HER2/neu üleekspresseerivate inimese kasvajarakkude proliferatsiooni. Lisaks otsesele antiproliferatiivsele toimele on Herceptin võimeline esile kutsuma väljendunud antikehast sõltuva rakulise tsütotoksilisuse reaktsiooni, mis on spetsiifiliselt suunatud HER2 üleekspresseerivatele kasvajarakkudele. Samuti on näidatud, et Herceptinil on antiangiogeenne toime.
Herceptini efektiivsus sõltub näidustuste õigest määramisest. Tänapäeval soovitatakse Herceptini määrata ainult HER2 üleekspressiooniga patsientidele (IHC 3+ või IHC 2+ ja FISH-positiivsed).
Praegu on Herceptini kasutamiseks välja töötatud kaks režiimi:
1. Iganädalane intravenoosne manustamine annuses 2 mg/kg, 30-minutiline infusioon (esimene annus 4 mg/kg, 90-minutiline infusioon) – režiim on praktiliseks kasutamiseks soovitatav.
2. Manustamine üks kord iga 3 nädala järel intravenoosselt annuses 6 mg/kg, 90-minutiline infusioon (esimene annus 8 mg/kg, 90-minutiline infusioon) – võib kasutada alternatiivina iganädalasele raviskeemile. pikaajaline ravi haige.
Tähtis: Herceptini tohib manustada ainult naatriumkloriidi soolalahuses!
Patsiendid taluvad Herceptini tavaliselt hästi. Esimese infusiooni ajal tekkisid 40%-l patsientidest infusioonireaktsioonid, mis koosnesid külmavärinatest ja/või palavikust. Harva lisanduvad nendele sümptomitele iiveldus, oksendamine, pearinglus ja asteenia. Infusioonireaktsiooni sümptomid on hästi juhitavad kortikosteroidide ja antihistamiinikumidega.
Pärast esimest manustamist võivad ägedad infusioonireaktsioonid (õhupuudus, anafülaksia) esineda sagedusega 3:1000; üliharva võivad need olla eluohtlikud. Terapeutilised meetmed annavad kiire efekti. Edaspidi saab ravi Herceptiniga jätkata premedikatsiooniga, mis tagab ravi ohutuse. Arvestades ägedate infusioonireaktsioonide võimalust, tuleb patsiente jälgida vähemalt 6 tundi pärast Herceptini infusiooni algust (st 4,5 tundi pärast infusiooni lõppu).
Metastaatilise haiguse ravi
rinnavähk
HER2 üleekspressiooniga
Herceptin on nüüdseks saavutanud tugeva positsiooni HER2 üleekspresseeriva rinnavähi ravis ja on ainus ravim, mis kombineerituna keemiaraviga pikendab haiguse progresseerumiseni kuluvat aega võrreldes patsientidega, keda Herceptiniga ei ravita.
Herceptini võib kasutada metastaatilise HER2-positiivse rinnavähi raviks kombinatsioonis taksaanide, vinorelbiini, tsisplatiini sisaldavate raviskeemidega, kapetsitabiiniga esimese ravivalikuna, samuti monoteraapiana teise ja kolmanda rea ​​korral.
Herceptin üksi
rakendus
Esialgse tulemusena Kliinilistes uuringutes On tõestatud, et Herceptinil on iseseisev kasvajavastane toime (tabel 1).
Cobleigh jt uuringus. üldine ravivastuse määr oli 15% (4% täielikke remissioone + 12% osalisi remissioone). See ravivastuse määr on muljetavaldav, eriti kui arvestada, et patsiendid on halva prognoosiga rühmas ja on varem saanud rohkem kui ühte keemiaravi rida. Remissiooni keskmine kestus oli Herceptin-ravi ajal 9,1 kuud ja oluliselt pikem kui pärast varem kasutatud keemiaravi – 5,2 kuud. Keskmine üldine elulemus oli 13 kuud. Positiivse ravivastuse korral Herceptinile oli keskmine aeg resistentsuse tekkeni 11 kuud, samal ajal kui samadel patsientidel, kes said varasemaid keemiaravi skeeme, oli see 5,4 kuud. Selles uuringus võrreldi ka kliinilisi remissioonimäärasid HER2/neu üleekspressiooni astme alusel. Leiti, et mida kõrgem on HER2 üleekspressiooni aste (+++), seda tõhusam ravi Herceptin.
Seega on kindlaks tehtud Herceptini sõltumatu kasvajavastane toime kaugelearenenud rinnavähi korral HER2+-ga.
Herceptin kombinatsioonis tsütostaatikumidega metastaatilise rinnavähi HER2+ raviks
Prekliinilised uuringud on näidanud mõnede tsütostaatikumide (eelkõige doksorubitsiini, plaatina derivaatide, taksaanide, vinorelbiini) kombinatsioonis Herceptiniga kombineeritud tsütostaatikumide kasvajavastase toime suurenemist. Arvukad kliinilised uuringud on tuvastanud olulisi edusamme ja mõningaid probleeme Herceptini kombineerimisel keemiaraviga.
Randomiseeritud, mitmekeskuselises III faasi uuringus (HO648g) võrreldi kombineeritud keemiaravi Herceptiniga ja ainult keemiaravi efektiivsust metastaatilise rinnavähiga patsientidel esimeses ravivalikus.
Patsiendid (HER23+ või HER22+), kes ei saanud adjuvantseid antratsükliine, randomiseeriti saama doksorubitsiini 60 mg/m2 + tsüklofosfamiidi 600 mg/m2 koos Herceptiniga või ilma. Patsiendid, kes saavad antratsükliini sisaldavaid raviskeeme operatsioonijärgne periood, randomiseeriti saama paklitakseeli koos Herceptiniga või ilma. Uuringu tulemused on toodud tabelis 2.
tulemused see uuring näitavad, et Herceptini lisamine paklitakseelile oli seotud üldise ravivastuse suurenemisega (49% vs. 17%) ja pikenemisega progresseerumiseni (7,1 kuud vs. 3 kuud) (joonis 1).
Herceptini kombinatsioon doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga mitte ainult ei suurendanud ravitoime sagedust, vaid tuvastas selle kombinatsiooni kasutamisel ka kardiotoksilisuse probleemi. Südamepuudulikkuse esinemissagedus Herceptin + paklitakseeli saanud rühmas oli 8,8–11%, võrreldes 1–4%-ga paklitakseeli monoteraapia rühmas. Kliiniliselt väljendunud südamepuudulikkuse esinemissagedus Herceptin + paklitakseeli rühmas ei erinenud oluliselt paklitakseeli monoteraapia korral (p=0,24). Südamepuudulikkus avastati 26–28% Herceptini kombinatsioonis AC-ga saanud patsientidest, mis ületas oluliselt AC-ravi rühmas samu näitajaid (6–9%). Mitmemõõtmeline analüüs näitas, et sõltumatud südamepuudulikkuse riskitegurid olid: eelnev ravi antratsükliiniga, Herceptini ja doksorubitsiini samaaegne kasutamine, vanem vanus ja traditsioonilised NYHA südame riskifaktorid.
Siiski tuleb märkida, et pärast ravi lõpetamist on südamepuudulikkus enamikul juhtudel pöörduv, kuid Herceptin-ravi ei saa jätkata.
Võttes arvesse suurenenud risk kardiotoksilisuse tekkeks, ei ole Herceptin + doksorubitsiini kombinatsioon soovitatav.
Seejärel viidi läbi rida mitte-randomiseeritud uuringuid, mis kinnitasid paklitakseeli ja Herceptini kombinatsiooni efektiivsust (tabel 3). Nendes uuringutes oli üldine toime määr vahemikus 36 kuni 81%.
Herceptini ja dotsetakseeli kombinatsioon metastaatilise rinnavähi esimese rea keemiaravis ei olnud vähem efektiivne.
280 patsiendi ravimisel jäi efektiivsus vahemikku 44–83% (tabel 4).
Võrdlevas uuringus M77001 uuriti dotsetakseeli ± Herceptini kombinatsiooni efektiivsust HER2 üleekspressiooniga metastaatilise rinnavähi esmavaliku ravis. Uuringus osales 188 HER2 üleekspressiooniga metastaatilise rinnavähiga patsienti, ligikaudu 70% patsientidest said adjuvantset keemiaravi (64% patsientidest Herceptin + dotsetakseeli rühmas said antratsükliine ja 55% dotsetakseeli rühmas). 94 patsienti said 6 kuuri dotsetakseeli 100 mg/m2 monoteraapiat ja 94 patsienti 6 kuuri dotsetakseeli 100 mg/m2 kombinatsioonis Herceptiniga kord nädalas kuni haiguse progresseerumiseni. Uuringu tulemused on toodud tabelis 5.
Randomiseeritud uuringu M77001 tulemused kinnitasid dotsetakseeli ja Herceptini kombinatsiooni suurt efektiivsust (üldvastus 61%) võrreldes dotsetakseeli monoteraapiaga (üldvastus 34%) metastaatilise rinnavähi (MBC) esmavaliku ravina. Keskmine aeg progresseerumiseni esimeses rühmas oli 10,6 kuud. võrreldes 5,7 kuuga. teises rühmas. Keskmine üldine elulemus Herceptin + dotsetakseeli rühmas oli 30,5 kuud ja dotsetakseeli monoteraapia rühmas 22,1 kuud.
Esitatud andmete põhjal soovitatakse Herceptin + taksaanide (paklitakseel, dotsetakseel) kombinatsiooni HER2 üleekspressiooniga metastaatilise rinnavähi esimese ravivalikuna.
Herceptin kombinatsioonis
koos vinorelbiiniga
Vinorelbiin on üks aktiivsed ravimid metastaatilise rinnavähi raviks. Sellel on soodne toksiline profiil, mis võimaldab tõhus ravi patsientide elukvaliteeti kahjustamata.
Prekliinilised andmed näitavad vinorelbiini ja Herceptini sünergiat.
Burstein et al. avaldas II faasi uuringu tulemused, milles osales 40 HER2+ metastaatilise rinnavähiga naist. Vinorelbiini määrati annuses 25 mg/m2 nädalas, Herceptini määrati standardse iganädalase skeemi I–III raviliinina. Üldine efektiivsus oli esmavaliku ravi saanud patsientide rühmades 75% ja 84%. Pealegi oli esimese rea ravirühmas progresseerumiseni kulunud aeg rohkem kui 34 nädalat, samas kui teise ja kolmanda rea ​​ravirühmas oli see 16 nädalat.
Sarnased andmed, mis kinnitavad vinorelbiini (30 mg/m2 nädalas) ja Herceptini (4 mg/kg 1. päeval, seejärel 2 mg/kg nädalas) kombinatsiooni kõrget efektiivsust MBC ravi esimeses reas, on näidatud ka Jahanzebi töös. M. et al. 40 patsiendi ravimisel oli üldine toime määr 78%, HER23+ puhul 82% ja HER22+ puhul 58%.
ASCO 2005. aastal teatati uuringu tulemustest Herceptin + vinorelbiini kombinatsiooni kohta HER2 üleekspressiooniga metastaatilise rinnavähi esmavaliku ravis. Uuringus osales 69 patsienti, kes said vinorelbiini 30 mg/m2 nädalas ja Herceptini kord nädalas. Skeemi üldine efektiivsus oli 61%, toime keskmine kestus oli 12 kuud ja 1-aastane haigusvaba elulemus oli 39%.
Seega on Herceptini ja vinorelbiini kombinatsioon kaugelearenenud rinnavähiga patsientidel väga tõhus, ohutu ja vajab täiendavaid uuringuid nii esimese kui ka järgnevate raviliinide puhul.
Herceptin kombinatsioonis
plaatina derivaatide ja taksaanidega
Tsisplatiini ja karboplatiini uuritakse kombinatsioonis Herceptini ja taksaanidega, tuginedes prekliinilistele tõenditele plaatina derivaatide, Herceptini ja taksaanide sünergismi kohta.
Uuringus Slamon D.J. et al. Herceptini ja doksorubitsiini samaaegsel kasutamisel on täheldatud III–IV astme südametoksilisuse (NYHA) suurenemist. Arvestades neid andmeid, on Herceptini kombinatsioonid plaatina derivaatide ja taksaanidega paljutõotavad nende tõhususe adjuvantravi edasiseks uurimiseks.
Rinnavähi uurimisrühm (BCIRG) viis läbi kaks mitmekeskuselist II faasi uuringut. Esimeses uuringus hinnati dotsetakseeli 75 mg/m2 ja tsisplatiini 75 mg/m2 efektiivsust kombinatsioonis Herceptiniga iganädalaselt. Teises uuringus dotsetakseeli 75 mg/m2, karboplatiini AUC 6 ja Herceptini iganädalaselt. Igas uuringus raviti 62 patsienti. III–IV astme südametoksilisus oli neis uuringutes minimaalne, 3,2% esimeses uuringus ja 1,6% teises uuringus. Üldine efektiivsus tsisplatiini sisaldava raviskeemi puhul oli 79%, keskmine aeg progresseerumiseni oli 9,9 kuud (üldrühmas), FISH+ patsientide rühmas – 12,7 kuud. Karboplatiini sisaldava raviskeemi puhul on üldine efektiivsus 56%, keskmine aeg progresseerumiseni on 12 kuud. üldrühmas ja 17 kuud. – FISH+ rühmas.
Randomiseeritud III faasi uuringu tulemused tõestasid ka Herceptini + paklitakseeli + karboplatiini kombinatsiooni kõrget efektiivsust metastaatilise rinnavähi ravi esimeses reas.
196 patsienti randomiseeriti 2 rühma: 1. rühm sai paklitakseeli 175 mg/m2, 6 tsüklit + Herceptini kord nädalas, 2. rühm sai paklitakseeli 175 mg/m2, karboplatiini AUC 6 + Herceptini kord nädalas. Uuringu tulemused on toodud tabelis 6.
Seega suurendab karboplatiini lisamine Herceptin + paklitakseeli kombinatsioonile nii ravi kohest efektiivsust (57% versus 37% HER23+ kasvajaga patsientide alarühmas) kui ka mediaan aega progresseerumiseni (14 kuud versus 7,1 kuud patsientide alarühmas). HER23+ kasvajaga patsiendid).
Võttes arvesse andmeid Herceptini efektiivsuse kohta kombinatsioonis karboplatiini ja dotsetakseeliga, alustas rinnavähi uurimisrühm (BCIRG) selle kombinatsiooni uurimist adjuvantravis võrreldes antratsükliini sisaldavate raviskeemidega, millele järgnes dotsetakseeli kasutamine (4 AC kuuri). + 4 dotsetakseeli kuuri) HER2+ rinnavähi varases staadiumis patsientidel.
Herceptin kombinatsioonis
koos kapetsitabiiniga
Metastaatilise rinnavähi monoteraapia kapetsitabiiniga on näidanud suurt efektiivsust ja soodsat toksilist profiili. Kombineerituna dotsetakseeliga suurendab kapetsitabiin elulemust võrreldes ainult dotsetakseeliga. Prekliinilised andmed näitavad, et kapetsitabiinil on kombinatsioonis Herceptiniga vähemalt aditiivne toime.
Bangemanni jt uuringus. kapetsitabiini määrati annuses 2500 mg/m2, päevadel 1–14 + Herceptin kord nädalas metastaatilise HER2+ rinnavähi kolmanda rea ​​ravina. Raviskeemi efektiivsus oli 60%, keskmine aeg progresseerumiseni oli 28 nädalat.
II faasi uuringute tulemused näitavad, et Herceptini ja kapetsitabiini kombinatsioon on efektiivne ja hästi talutav. Need andmed viisid uuringuni (MO16419), milles võrreldi Herceptin + dotsetakseeli efektiivsust koos kapetsitabiiniga või ilma. Teises uuringus (MO17038) on kavas võrrelda kapetsitabiini ± Herceptini efektiivsust teises ravireas kaugelearenenud rinnavähiga patsientidel HER2+-ga pärast Herceptin + dotsetakseeli kombinatsiooni kasutamist esimeses reas.
Neoadjuvantravi
rinnavähk
HER2 üleekspressiooniga
Paklitakseeli ja dotsetakseeli kombinatsiooni Herceptiniga kõrge aktiivsus metastaatilise rinnavähi korral sai selle neoadjuvantravi režiimide uuringu aluseks. Paklitakseeli (175 mg/m2 iga 3 nädala järel) kombinatsioonis iganädalase Herceptiniga kasutati neoadjuvantses keemiaravis II–III staadiumi rinnavähiga patsientidel. Läbiviidud kuuride arv oli 4. 40 opereeritud patsiendi hulgas saavutati kasvaja täielik kadumine morfoloogilise uuringu järgi 18% juhtudest, täielik + osaline kliiniline remissioon - 75% juhtudest.
Teises uuringus raviti lokaalselt levinud ja ödeemset infiltratiivset rinnavähki Herceptini + dotsetakseeli + tsisplatiini kombinatsiooniga. 16 opereeritud patsiendist registreeriti kliiniline täielik toime 100% ja täielik morfoloogiline toime 25%.
Harris et al. uuris Herceptini (üks kord nädalas) ja vinorelbiini (25 mg/m2 – kord nädalas) kombinatsiooni efektiivsust II–III staadiumi rinnavähi korral HER2 üleekspressiooniga. 39 patsienti said ravi 12 nädalat. Objektiivne sagedus kliiniline toime oli 92%, täielik morfoloogiline remissioon – 21%.
Rinnavähi endokriinne ravi HER2 üleekspressiooniga
Retseptori staatuse analüüs HER2 üleekspressiooniga rinnavähi korral näitas, et 45–49% on kombineeritud positiivsete östrogeeniretseptoritega (tabel 7).
Praeguseks on kogutud piisavalt andmeid prekliinilistest ja kliinilistest uuringutest, mis näitavad, et HER2 üleekspressioon on seotud resistentsusega tamoksifeeni hormoonravi suhtes. On tõendeid selle kohta, et HER2 ja ER+ üleekspressiooniga kasvajad on tundlikumad antiaromataasiravimite kui tamoksifeeni suhtes.
Viidi läbi uuring, milles võrreldi aromataasi inhibiitorite – letrosooli ja tamoksifeeni efektiivsust neoadjuvantravis HER2/neu+ER+ üleekspressiooniga patsientidel. Remissiooni määr oli letrosooli puhul 88% ja tamoksifeeniga ravitud patsientide puhul 21%. See võib tähendada, et letrosool suudab HER2-positiivsetel patsientidel ületada ravimiresistentsuse.
Sarnaseid aromataasivastaste ravimite efektiivsust kinnitavaid andmeid saadi ka IMPACT-uuringus, kus opereeritava rinnavähiga patsiendid said preoperatiivset endokriinravi tamoksifeeni, anastrosooli või anastrosooli ja tamoksifeeni kombinatsiooniga. HER2-positiivse staatusega patsientide rühmas, kes said anastrosooli, oli objektiivne toime määr 58%, võrreldes 22%-ga tamoksifeeni rühmas.
II faasi uuringus, milles hinnati Herceptini ja letrosooli kombinatsiooni, osales 26 tamoksifeenresistentse rinnavähiga patsienti, kellel oli HER2+/ER+ ja/või CR+. Patsiendid said letrosooli iga päev + Herceptini kord nädalas või 3 nädalat kuni haiguse progresseerumiseni. 22 hinnatud juhtumist registreeriti täielik mõju 9% ja osaline mõju 18% juhtudest. Keskmine aeg progresseerumiseni oli 31 nädalat (vahemikus 15–47 nädalat).
Selle uuringu tulemused näitavad Herceptini ja letrosooli kombinatsiooni efektiivsust standardse endokriinravi suhtes resistentsete patsientide rühmas. See uuring hõlmab aga väikest arvu patsiente ja ka HER22+ patsiente. Vajalik on Herceptini ja aromataasi inhibiitorite kombinatsiooni efektiivsuse edasine uurimine suurtes randomiseeritud uuringutes.
Käivitatud on randomiseeritud uuring MO16772, mis plaanib kaasata 300 patsienti, et hinnata letrosooli ± Herceptini kombinatsiooni efektiivsust metastaatilise rinnavähi esmavaliku ravis HER2+/ER+-ga.
Prekliinilised andmed viitavad sellele, et Herceptini kombinatsioon tamoksifeeniga võib olla efektiivsem kui ravimite eraldi kasutamine.
Praegu kavandatakse randomiseeritud III faasi uuringut, et võrrelda Herceptin ± tamoksifeeni kombinatsiooni efektiivsust metastaatilise rinnavähi 2. raviliinina HER2+/ER+-ga pärast 1 rida keemia- või endokriinravi.
HER2 üleekspressiooniga rinnavähi adjuvantravi
Praegu on käimas rida uuringuid Herceptini adjuvantliku kasutamise kohta pärast standardsete keemiaravi režiimide (NSAPB B-31, BCIRG 006, PACS 004, HERA) lõpetamist.
HERA uuringu vahetulemused esitati ASCO 2005. aastal. Uuringus osales 5090 rinnavähi varases staadiumis patsienti, kes lõpetasid adjuvantravi.
Herceptini määrati üks kord iga 3 nädala järel (8-6 mg/kg) sõltuvalt randomiseerimisest: 1. rühm - Herceptin-ravi 1 aasta, 2. rühm - Herceptin-ravi 2 aastat, 3. rühm - Herceptin-ravita.
12 kuu andmetel põhineva analüüsi tulemusena. tuvastatud tähelepanek: Herceptini kasutamine vähendab oluliselt (50%) kaugmetastaaside tekke riski võrreldes kontrollrühmaga (p Järeldus
HER2 / neu üleekspressioon rinnavähi korral ennustab kõrge riskiga haiguse retsidiiv, selle agressiivne kulg, vähenenud elulemus.
HER2/neu+ ennustab kemoteraapia ja tamoksifeeniga endokriinse ravi efektiivsuse vähenemist rinnavähi korral.
HER2 staatuse määramine peaks muutuma rutiinseks testimismeetodiks.
Herceptini näidustus on HER2 – IHC 3+ või IHC 2+ ja FISH+ üleekspressioon.
Herceptini ja taksaanide kombinatsiooni kasutamine HER2 üleekspresseerivas MBC-s parandab oluliselt efektiivsust ja üldist elulemust
Herceptini kombinatsiooni taksaanidega soovitatakse metastaatilise rinnavähi esmavaliku ravina.
Vahepealne 12 kuud HERA uuringu tulemused näitasid kaugmetastaaside riski olulist (50%) vähenemist võrreldes kontrollrühmaga (p
Kirjandus
1 Yarden Y, Sliwkowski MX 2001 ErbB signalisatsioonivõrgu lahtiharutamine. Nature Reviews in Molecular and Cellular Biology 2 127–137.
2 Slamon DJ, Clark GM jt. Inimese rinnavähk: retsidiivi ja ellujäämise korrelatsioon HER2 / neu onkogeeni amplifikatsiooniga. Teadus 1987; 235:177–82.
3 Pauletti G, Godolphin W, Press MF, Slamon DJ 1996 HER2/neu geeni amplifikatsiooni tuvastamine ja kvantifitseerimine inimese rinnavähi arhiivimaterjalis, kasutades fluorestsentsi in situ hübridisatsiooni. Onkogeen 13 63–72.
4 Ross JS, Fletcher JA HER2/neu geen ja valk rinnavähi korral. American Journal of Clinical Pathology 1999, 112 53–67.
5 Press MJ., Bernstein L., Thomas PA. et al. HER2 / neu geeni amplifikatsioon, mida iseloomustab fluorestsents in situ hübridisatsioon: halb prognoos sõlme-negatiivsete rinnakartsinoomide korral. J. Clin. Oncol., 1997; 15:2894–2904.
6 Ross JS, Fletcher JA HER2/neu onkogeen rinnavähi korral: prognostiline tegur, ennustav tegur ja ravi sihtmärk, Stem Cells 1998, 16. 413–428.
7 Hotaling TE, Reitz B Humaniseeritud HER2-vastane antikeha rhuMAB Her2 vahendab antikeha sõltub raku poolt vahendatud tsütotoksilisusest FcgRIII kaudu. Ameerika Vähiuuringute Ühingu toimetised 37 471.
8 Izumi, Y., Xu, L., di Tomaso, E., Fukumura, D., Jain, R. K. Kasvaja bioloogia: Herceptin toimib angiogeneesivastase kokteilina. Loodus – 2002. – Kd. 416. – Lk 279 – 280.
9 Carbonell Castellon X. et al. 3-nädalase Herceptini monoteraapia efektiivsus ja ohutus HER-positiivse metastaatilise rinnavähiga naistel. Proc ASCO 2002; 19.
10 Cobleigh MA, Vogel CL et al. Rahvusvaheline uuring humaniseeritud anti-HER2 monoklonaalsete antikehade tõhususe ja ohutuse kohta naistel, kellel on HER2 üleekspresseeriv metastaatiline rinnavähk, mis on progresseerunud pärast metastaatilise haiguse keemiaravi. J Clin Oncol 1999; 17:2639–48.
11 Vogel CL, Cobleigh MA et al. Trastuzumabi efektiivsus ja ohutus ainsa ravimina HER2 üleekspresseeriva metastaatilise rinnavähi esmavaliku ravis. J Clin Oncol 2002; 20:719–26.
12 Slamon DJ jt. Keemiaravi pluss HER2 vastase monoklonaalse antikeha kasutamine metastaatilise rinnavähi korral, mis ekspresseerib HER2 üle. N Ingl J Med 2001; 344:783–92.
13 Leyland-Jones B, Gelmon K, Ayoub J-P jt. Iga kolme nädala järel koos paklitakseeliga manustatava trastuzumabi farmakokineetika, ohutus ja efektiivsus. J Clin Oncol 2003;21:3965–71.
14 John M, Kriebel-Schmitt R, Stauch M jt. Iganädalane paklitakseel pluss Herceptin® (trastuzumab) on kaugelearenenud rinnavähi korral paljutõotav. Breast Cancer Res Treat 2003;82:S49 (Abstract 221; plakati uuendus).
15 Gori S, Colozza M, Mosconi AM jt. Iganädalase paklitakseeli ja trastuzumabi II faasi uuring antratsükliini ja taksaaniga eelnevalt ravitud patsientidel, kellel on HER2 üleekspresseeriv metastaatiline rinnavähk. Br J Cancer 2004;90:36–40.
16 Gasparini G, Morabito A, De Sio L jt. Herceptini Itaalia trialistide rühma jaoks. Iganädalase paklitakseeli (PCT) ± trastuzumabi (T) randomiseeritud IIB faasi uuringu esialgsed kliinilised tulemused HER2/neu-positiivse metastaatilise rinnavähiga (MBC) patsientide esmavaliku ravina (PTS). Breast Cancer Res Treat 2003;82:S51 (Abstract 227; plakati uuendus).
17 Kuzur ME, Albain KS, Huntington MO, et al. Dotsetakseeli ja Herceptini II faasi uuring metastaatilise rinnavähiga patsientidel, kes ekspresseerivad HER2 üle. Proc Am Soc Clin Oncol 2000;19:131a (Abstract 512).
18 Toi M, Sasaki Y, Tokuda Y jt. Trastuzumabi (Herceptin) I/II faasi uuring metastaatilise rinnavähi farmakokineetika ja ohutuse kohta kombinatsioonis paklitakseeli või dotsetakseeliga. Ann Oncol 2002;13:51 (Abstract 182P).
19 Montemurro F, Choa G, Faggiuolo R jt. II faasi uuring, mis käsitles iganädalast dotsetakseeli ja iganädalast trastuzumabi HER2 üleekspresseeriva kaugelearenenud rinnavähi korral. Onkoloogia 2004;66:38–45.
20 Bauer–Kosi?nska B, Lema?nska I, Glogowska I jt. Dotsetakseeli või tsisplatiini keemiaravi efektiivsus ja toksilisus kombinatsioonis trastuzumabiga kemoteraapiaga eelnevalt ravitud HER/2 neu üleekspresseeritud metastaatilise rinnavähi ravis. Eur J Cancer 2003; 1 (lisa): S141 (Abstract 464).
21 Raab G, Brugger W, Harbeck N jt. Mitmekeskuseline randomiseeritud II faasi uuring dotsetakseeli (DOC) kohta, kus manustati HER2 üleekspresseeriva adjuvandi antratsükliiniga eeltöödeldud metastaatilise rinnavähi (MBC) esmavaliku ravina q3w vs q1w pluss trastuzumab (TRA). Breast Cancer Res Treat 2002;76:S114 (Abstract 443; uuendatud plakatilt).
22 Meden H, Beneke A, Hesse T jt. Iganädalane intravenoosne rekombinantne humaniseeritud anti-Her2 monoklonaalne antikeha (trastuzumab) pluss dotsetakseel metastaatilise rinnavähiga (MBC) patsientidel: pilootuuring. Proc Am Soc Clin Oncol 2001;20:60b (Abstract 1987).
23 Esteva FJ, Valero V, Booser D jt. Iganädalase dotsetakseeli ja trastuzumabi II faasi uuring HER2 üleekspresseeriva metastaatilise rinnavähiga patsientidel. J Clin Oncol 2002;20:1800–8.
24 Extra et al. Eur J Vähk. 2004:125. Abstraktne 239.
25 Burstein HJ, Kuter I jt. Trastuzumabi ja vinorelbiini kliiniline aktiivsus naistel, kellel on HER2 üleekspresseeriv metastaatiline rinnavähk. J of Clinical Oncology, 2001, 19, 2722–2730.
26 Jahanzeb M., Mortimer J.E., Yunus F. et al. Iganädalase vinorelbiini ja trastuzumabi II faasi katse esimese rea ravina HER2+ metastaatilise rinnavähiga patsientidel. The Oncologist, Vol. 7, nr. 5, 410–417, oktoober 2002.
27 A. Chan et al. ASCO 2005, kokkuvõte 587
28 Slamon DJ värskendus Taxotere/Platinum/Herceptin kombinatsioonide kohta. 24. San Antonio rinnavähi sümpoosion. 2001
29 Robert jt. Breast Cancer Res ravi. 2002;76:S37. Abstraktne 35.
30 Bangemann et al, ASCO 2005. Abstract 717.
31 Burstein HJ jt: Preoperatiivne ravi trastuzumabi ja paklitakseeliga, millele järgneb järjestikune adjuvant doksorubitsiin/tsüklofosfamiid II või III staadiumi rinnavähi üleekspresseeriva HER2 korral. J Clin Oncol, 21:46–53, 2003.
32 Hurley J, Franco S et al. Esmane ravi Herceptini, Taxotere'i ja tsisplatiiniga lokaalselt levinud ja põletikulise rinnavähi korral. Proc of American Soc of Clin Oncol 20 31b (abs 1871).
33 Harris LN, Burstein HJ: Preoperatiivne trastuzumab ja vinorelbiin on väga aktiivne ja hästi talutav raviskeem HER2+/FISH+ II/III staadiumi rinnavähi korral. Proc Am Soc Clin Oncol 22:22, 2003, abs 86.
34 Marty M, Cognetti F, Maraninchi D jt. Trastuzumabi ja dotsetakseeli kombinatsiooni efektiivsus ja ohutus HER2-positiivse metastaatilise rinnavähiga patsientidel, keda manustati esmavaliku ravina: randomiseeritud II faasi uuringu tulemused (M77001). J Clin Oncol 2004.
35 Klein P, Gilkerson E. ER+/HER2+ või ER–/HER2+ kasvajatega patsiendid saavad metastaatilise rinnavähi trastuzumabil (Herceptin®) põhinevast ravist sarnast kliinilist kasu. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:45 (Abstract 179).
36 Vogel CL, Murphy M, Cobleigh M jt. Östrogeeniretseptori (ER) staatuse seos kliinilise kasuga Herceptin®-i kliinilistes uuringutes. Eur J Cancer 2001; 37 (lisa 6): S160 (Abstract 694).
37 De Laurentiis M, Arpino G et al. HER2 kui kaugelearenenud rinnavähi endokriinse ravi suhtes resistentsuse ennustav marker: avaldatud uuringute metaanalüüs. Breast Cancer Res Treat 2002; 76 (lisa 1): S 68.
38 Lipton A, Ali SM et al. Kõrgenenud HER2 / neu tase ennustab metastaatilise rinnavähi korral hormoonravi vähenemist. J Clin Oncol 2002; 20: 1467–72.
39 Ellis M, Coop A et al. Letrosool on afektiivsem neoadjuvantne endokriinne ravi kui tamoksifeen ErbB-1- ja/või ErbB-2-positiivse östrogeeniretseptor-positiivse primaarse rinnavähi puhul: tõendid III faasi randomiseeritud uuringust. J Clin Oncol 2001; 19; 3808–16.
40 Wong ZW, Isaacs C jt. Letrosooli ja trastuzumabi II faasi uuring ER ja/või PgR HER2 positiivse metastaatilise rinnavähi korral. Breast Cancer Res Treat 2003;82:S106, Abs 444.
41 Benz CC, Scott GK jt. HER2/neu-ga transfekteeritud MCF-7 rakkude östrogeenist sõltuv tamoksifeen-resistentne tümorigeenne kasv. Breast Cancer Res Treat 1992; 24;85–95
42 Harries M., Smith I. Trastuzumabi (Herceptin) väljatöötamine ja kliiniline kasutamine. Endokriinsüsteemiga seotud vähk 2002, 9 75–85.

Rinnavähk on naiste kõige levinum vähivorm. Rinnavähi esinemissagedus Venemaal oli 2011. aasta lõpus 45,2 juhtu 100 tuhande naise kohta, mis moodustab 20,4% kogu vähi esinemissagedusest. Igal aastal avastatakse Venemaal üle 57 tuhande uue rinnavähi juhtumi. Pre- ja postoperatiivse ravi õige valik, kasvaja arengu prognoos ja retsidiivi tõenäosuse hindamine sõltuvad suuresti prognostiliste ja ennustavate markerite uurimisest.

20,4% kogu vähihaigestumisest on rinnavähk.20,4% kogu vähihaigestumisest on rinnavähk.

Mis on HER2?

HER2 retseptor on rinnavähi (BC) üks olulisemaid molekulaarseid markereid. Tavaliselt paikneb HER2 retseptor paljude keharakkude pinnal. Ligikaudu igal neljandal rinnavähiga naisel on selle valgu kogus kasvajarakkudes normaalsega võrreldes suurenenud. Suurenenud ekspressioon põhineb HER2/neu geeni amplifikatsioonil. Selle retseptori liigne kogus vähirakkude pinnal viitab väga agressiivsele rinnavähi vormile.

Mis on rinnavähi väga agressiivne vorm?

Pahaloomuline kasvaja piimanäärmes koos HER2/neu geeni amplifikatsiooni ja suurenenud ekspressiooniga. Seda tüüpi kasvaja käitub äärmiselt agressiivselt ja annab kiiresti metastaase teistele organitele. Positiivse HER2 staatusega rinnavähiga patsientidel on halb prognoos ja madal elulemus (1-2 aastat pärast diagnoosimist). Reproduktiivses eas naised on haigusele vastuvõtlikud. Positiivse HER2 staatusega kasvaja ei allu traditsioonilisele keemiaravile.
HER2-positiivse staatusega rinnavähihaigete arv: HER2-positiivne kasvajastaatus avastatakse 25-30% kõigist rinnavähiga patsientidest (umbes 15 tuhat uut juhtu aastas). Venemaal on umbes 90 000 tuhat positiivse HER2 staatusega rinnavähiga naist. Nendest tuvastati ja registreeriti ainult 3425 patsienti.

Kes peaks läbima kontrollimenetluse?

Kõik naised, kellel on diagnoositud rinnavähk, tuleks testida, et määrata kindlaks HER2 staatus kasvajarakkudes, kuna see seisund on nii prognoosi kui ka piisava ravi valiku seisukohalt äärmiselt oluline. Staatuse kontrollimine võimaldab arstil täpsemalt kindlaks teha, millisesse vähitüüpi antud kasvaja kuulub, täpsustada diagnoosi ja valida individuaalselt sobivaima ravi. Tänapäeval soovitab Euroopa Onkoloogide Selts HER2/neu geeniannuse analüüsi metastaatilise rinnavähi korral patsiendiuuringute vajaliku elemendina.

Miks on oluline teada rinnavähi kasvaja HER2 staatust?

Kasvaja positiivne HER2 staatus on oluline mitmest vaatenurgast:
Võimaldab arstil hinnata kasvaja kalduvust progresseeruda;
Määrake keha reaktsioon kavandatud ravile.

On näidatud, et patsientidel, kellel on keemiaravi ajal kasvaja positiivne HER2 staatus, on metatreksaadi ja tamoksifeeni kasutamine ebaefektiivne ning antratsükliinide ja plaatinat sisaldavate ravimite kasutamine on vastupidi tõhusam; taksaanid ja aromataasi inhibiitorid võrdselt tõhusad, sõltumata kasvaja HER2 staatusest. HER2 geeni annuste analüüs võib aidata kindlaks teha, kas Herceptin-ravi on mõistlik määrata.

Mis on Herceptin?

Herceptin (Roche, Šveits) on monoklonaalsetel antikehadel põhinevate sihtravimite klassi silmapaistev esindaja, mis seondub suure selektiivsusega HER2 retseptori ekstratsellulaarse osaga. Tänu sellele tegevusele muutub vähirakkude hävitamine keha tervete rakkude suhtes sihipärasemaks, sihipärasemaks ja õrnemaks. Pärast seda, kui Herceptin blokeerib HER2 retseptorid vähiraku pinnal, peatub selle edasine kasv ja mõnel juhul täheldatakse kasvaja kahanemist. Lisaks otsesele antiproliferatiivsele toimele on Herceptin võimeline põhjustama kasvajarakkude hävitamist antikehast sõltuva rakulise tsütotoksilisuse reaktsiooni tõttu. Herceptini kasutamine võib pikendada HER2/neu üleekspressiooniga patsientide progressiooni ja üldist elulemust, ületada kasvaja resistentsust tsütostaatikumide suhtes ja vähendada keemiaravi annust ning selle tulemusena annab võimaluse pikendada eluaastaid. haiguse poolt määratud.

HER2 staatuse määramine

Enamikul juhtudel põhineb suurenenud ekspressioon HER2/neu geeni amplifikatsioonil, kasvaja HER2 staatuse määramiseks pakume HER2/neu geeni annuse analüüsi kasvajarakkudes reaalajas PCR abil. Sellel tehnoloogial on hea korrelatsioon kasvajate HER2 staatuse diagnoosimiseks kasutatava immunohistokeemilise (IHC) meetodiga (1). Lisaks on reaalajas PCR suurepärane alternatiiv fluorestsents-in situ hübridisatsiooni (FISH) testisüsteemile, mida on soovitanud FDA. toiduained ja ravimid (USA) kui standardmeetod kasvajate HER2 staatuse diagnoosimine rinnavähi kulgu ennustamisel (2, 3).

Materjal uurimistööks

Analüüsis kasutatakse biopsia või operatsiooni käigus saadud rinnavähi kasvajakoe DNA-d. Lisaks saab analüüsiks kasutada parafiiniplokkidesse ümbritsetud rinnakasvaja koe arhiiviproovidest eraldatud DNA-d.

Allpool on teave HER2 testimise ja rinnavähi kohta. HER2 on valk, mis võib mõjutada vähirakkude kasvu. Lugege seda teavet teadmistega rinnavähi ja trastuzumabi (Herceptin®) kohta. Loodame, et leiate siit vastused oma küsimustele HER2 testimise ja rinnavähi kohta.

• HER2 positiivne rinnavähk
• Herceptin ja varajane rinnavähk
• Herceptin ja sekundaarne rinnavähk
• HER2 ja hormoonravi
• HER2 testid
• HER2 testide kättesaadavus

Retseptorid on teatud valgud, mida leidub rakumembraanil või nende sees. Muud kehas leiduvad valgud või kemikaalid võivad nende retseptoritega kinnituda, et rakus muuta (näiteks põhjustada raku paranemist või paljunemist).

Kasvufaktorid on keemilised ühendid, mis kinnituvad retseptoritele ja stimuleerivad rakkude kasvu.

HER2 on valk, mida leidub mõne vähirakkude membraanil. Selle loob spetsiaalne geen, mida nimetatakse HER2/neu geeniks. HER2 on teatud kasvufaktori, mida nimetatakse inimese epidermaalseks kasvufaktoriks, retseptor, mis esineb inimestel loomulikult. Kui inimese epidermaalne kasvufaktor kinnitub rinnavähirakkude HER2 retseptoritele, võib see stimuleerida neid rakke kasvama ja jagunema.

Mõnedel rinnavähirakkudel võib olla palju rohkem HER2 retseptoreid kui teistel. Sel juhul määratletakse kasvaja HER2-positiivseks. Arvatakse, et igal viiendal rinnavähiga naisel on HER2-positiivne kasvaja.

HER2-positiivne rinnavähk
HER2-positiivsed kasvajad kasvavad kiiremini kui muud tüüpi rinnavähk. Teadmine, et vähk on HER2-positiivne, võib mõjutada ravivalikuid. Ravim nimega trastuzumab (tuntud ka kui Herceptin®) töötati välja HER2-positiivse rinnavähi raviks. See on teatud tüüpi monoklonaalne antikeha. Monoklonaalsed antikehad on suunatud spetsiifilistele valkudele organismis.

Herceptin seondub valguga HER2 ja takistab inimese epidermise kasvufaktorit rinnavähirakkudeni jõudmast ja nende kasvu stimuleerimast. Herceptin on efektiivne ainult siis, kui inimesel on kõrge HER2 valgu tase.

Herceptin ja varajane rinnavähk
Hiljutine uuring viitab sellele, et Herceptin on näidustatud varajase rinnavähiga naistele, et vähendada vähi kordumise riski. On teada, et keemiaravi ja/või hormoonravi võivad seda riski vähendada. Mitmed uuringud on kasutanud Herceptini koos keemiaraviga (ja võrrelnud ainult keemiaravi tulemusi), et määrata kindlaks vähi kordumise riski edasine vähenemine. Katse tulemused on paljulubavad; Kui Herceptini kasutati koos keemiaraviga, kordus vähk poole vähematel naistel.

Herceptin sai litsentsi kasutamiseks varajase rinnavähi raviks 2006. aastal Ühendkuningriigis. National Institute for Clinical Excellence, mis pakub ennetus- ja ravikursusi, avaldas 2006. aasta juulis Herceptini kasutamise juhised HER2-positiivse varajase rinnavähiga naistel. Vastavalt juhistele tuleks kaaluda Herceptini kasutamist võimalik meetod ravi pärast kirurgiline sekkumine ning täiendav keemiline ja kiiritusravi. Juhendis soovitatakse Herceptini kasutada iga kolme nädala järel ühe aasta jooksul.

HER2 ja hormoonravi
Hormoonravi võib aeglustada või peatada rinnavähirakkude kasvu. Ta teeb seda, muutes teatud naissuguhormoonide taset, mida keha loomulikult toodab, või takistades vähirakkudel hormoone omastada.

Hormoonravi on efektiivne, kui naise vähirakkudel on östrogeeni ja/või progesterooni retseptoreid. Neid määratletakse kui östrogeeni- või progesterooni-positiivseid. Seal on palju erinevat tüüpi hormoonravi ja need toimivad üksteisest vaid veidi erinevalt.

Eeldati, et naise HER2 staatus võib mõjutada teatud tüüpi hormoonravi tõhusust. Lõplike järelduste tegemiseks on aga vaja täiendavaid uuringuid.

HER2 test
Võib teha teste, et teha kindlaks, kas naisel on HER2-positiivne rinnavähk. Analüüsid võib läbi viia samal ajal kui operatsiooni esimene etapp. Kasutada võib varasemate biopsiate või operatsioonide vähikoe proove.

Kaks peamist HER2 testimise meetodit on immunohistokeemia ja fluorestsents in situ hübridisatsioon (FISH):

Immunohistokeemia
Immunohistokeemia võib näidata, kui palju HER2 valku on kasvajaproovis. HER2 tase on vahemikus 0 kuni 3+

• 0–1+ tähendab, et HER2 valk on olemas normaalne kogus ja tulemus on HER2 negatiivne
• 2+ tähendab, et HER2 valku on mõõdukas koguses
• 3+ tähendab, et HER2 valgu tase on normist kõrgem ja tulemus on HER2 positiivne.

Fluorestseeruv in situ hübridisatsioon (FISH)
Kui immunohistokeemia mõõdab HER2 valgu taset kasvajaproovis, siis FISH-test mõõdab HER2/neu geeni taset igas rakus. See geen vastutab HER2 valgu ületootmise eest.

FISH-testi tulemuste mõõtmiseks pole numbrilist skaalat. Võimalik tulemus:

• KALA negatiivne – normaalne tase geen või
• FISH positiivne – geeni liigne tase. Seda nimetatakse mõnikord geenide amplifikatsiooniks.

Rinnavähk on naiste vähktõve suremuse peamine põhjus maailmas. See moodustab peaaegu 11% kõigist vähivormidest ja on levimuse poolest maailmas esikohal. Õnneks on paljudes arenenud riikides suremus rinnavähki viimase 20 aasta jooksul oluliselt vähenenud, seda nii uute ravimite (keemiaravi ja bioloogilised ained) tuleku kui ka paranenud kasvajate sõeluuringu ja varajase avastamise tõttu.

Inimese epidermaalse kasvufaktori retseptor tüüp 2 (HER2)

HER2 on transmembraanne valk, mis mängib kasvufaktori signaaliülekandes võtmerolli. HER2 on osa HER-valgu perekonnast, mis hõlmab nelja tüüpi kasvufaktori retseptoreid: HER1 (tuntud ka kui epidermaalse kasvufaktori retseptor EGFR), HER2, HER3, HER4.

Terves koes edastab HER2 signaale, mis reguleerivad rakkude proliferatsiooni ja ellujäämist, kuid HER2 üleekspressioon võib põhjustada rakkude pahaloomulist transformatsiooni. HER2 üleekspressiooni ja kantserogeneesi vahelist seost on paremini uuritud rinnavähi mudelis, kuid HER2 on ka oluline marker mao- ja gastroösofageaalse ühenduskoha vähi korral (16% mao- või gastroösofageaalse ühenduskoha vähkidest on HER2-positiivsed, st neil on näärmevähi üleekspressioon). valk (IHC 2+/FISH-positiivne või IHC 3+)).

HER2 staatuse määramine on äärmiselt oluline, kuna selle tulemuse põhjal tehakse otsus. Kui kasvaja on HER2-positiivne, on patsiendile näidustatud sihtotstarbeline HER2-vastane ravi. HER2-negatiivsete kasvajate puhul ei ole selline ravi näidustatud selle vähese efektiivsuse tõttu.

Praegused lähenemisviisid rinnavähi raviks hõlmavad tänapäeval keemiaravi kombinatsiooni, hormonaalne ravi, bioloogiliste ravimite kasutamine ja kirurgiline ravi ja/või kiiritusravi. HER2-positiivsete kasvajatega patsientidele varajased staadiumid või metastaatilise rinnavähi korral on HER2-vastane sihtravi kombinatsioonis keemiaraviga praegune ravistandard.

Kuigi HER2-positiivne staatus on agressiivsema kasvaja näitaja, parandab HER2-vastaste ravimite lisamine keemiaravile paljudel patsientidel haigusseisundit.

HER2 staatuse määramise meetodid

HER2 uuringute kuldstandardiks on see, et on võimalik kasutada kahte meetodit – IHC ja in situ hübridisatsiooni. Selline meetodite kombinatsioon annab patoloogilisest protsessist kõige täielikuma pildi, võimaldades hinnata nii uuritava objekti morfoloogilisi omadusi kui ka kvantitatiivselt tõlgendada HER2 ekspressiooni.

on tumevälja mikroskoopia tehnika, mis kasutab HER2 geeni amplifikatsiooni taseme kvantifitseerimiseks fluorestsentsmärgisega ühendatud DNA sonde.

Sel juhul seostub HER2 sond 17. kromosoomil oleva HER2 geeni lookusega ja CEP17 sond 17. kromosoomi tsentromeerse piirkonnaga. Tulemust hinnatakse HER2 geeni koopiate arvu ja 17. kromosoomi koopiate arvu suhtena. Proovi, mille HER2:CEP17 suhe on suurem või võrdne 2,0, loetakse FISH-positiivseks.

In situ hübridisatsiooni kasutatakse sageli määramatute IHC tulemuste kinnitamiseks, kuid seda saab kasutada ka a esialgne meetod rinnakasvaja HER2 staatuse määramine. Patsiendid, kelle proovid on in situ hübridisatsiooniga esialgsel ISH testimisel positiivsed, suunatakse HER2-vastasele ravile. Kui esialgse testimismetoodikana kasutatakse IHC-d, tuleks HER2 staatuse kinnitamiseks ja HER2 geeni amplifikatsiooni kvantifitseerimiseks läbi viia in situ hübridisatsioon kõigi IHC 2+ tulemustega.

Vähem tundlik eeltöötluse muutuste suhtes eelanalüütilise ja kogumisetapi ajal; selle tõlgendus on objektiivsem ja kvantitatiivsem kui IHC oma. FISH-meetod võimaldab tuvastada HER2-positiivseid juhtumeid määratlemata kategoorias (IHC 2+). Kuid mõnikord põhjustab polüsoomia nähtus in situ hübridisatsiooni vale-negatiivsete tulemuste ilmnemist IHC 3+-ga.

Sihtravi on kõige tõhusam HER2 üleekspressiooniga patsientidel (IHC 3+ või IHC 2+/ISH positiivne). Patsientidel, kelle proove hinnati IHC 3+, loetakse positiivseks HER2 staatuseks ja IHC 0/1+ negatiivseks HER2 staatuseks. IHC 2+ proove peetakse määramatuteks ja neid tuleb in situ hübridisatsiooni abil uuesti testida. IHC 2+/ISH positiivsed proovid klassifitseeritakse HER2 positiivseteks.

Kui IHC 3+ väärtuseks hinnatud tulemuse suhtes tekib kahtlus, määratakse HER2 staatus teistsuguse meetodi abil uuesti.